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문제 정의
- 저자가 조사한 바로는 현재까지 국내의 양성 고페닐알라닌혈증에 대한 연구는 없었다. 따라서 본 연구에서는 국내 양성 고페닐알라닌혈증 환자의 임상 양상과 치료를 살펴보면서 두 가지 새로운 돌연 변이형을 포함한 유전자 분석 결과와 각 대립유전자의 페닐알라닌 수산화효소 잔여 활성도를 근거로 임상 양상과의 연관성을 분석하고자 한다.
- 따라서 본 연구는 국내 양성 고페닐알라닌혈증 환자를 대상으로 하는 최초의 연구라는 의의가 있다. 또한 본 연구를 통해 2가지의 새로운 돌연변이를 발견하였을 뿐만 아니라, 자녀의 페닐알라닌치 증가에 대한 검사를 위해 본원에 내원한 무증상의 성인으로, 검사 전엔 환자의 보인자로 생각되었으나 가족 유전자 검사를 시행하면서 우연히 진단된 2명의 증례에 대하여 보고하는 바이다.
- 45 mg/dL로 전체 환자군의 평균보다 높다. 이러한 결과가 나오는 이유로, 정확히 알려지지 않은 나머지 유전자형의 잔여 효소 활성도가 이 두 유전자형보다도 더 높기 때문일 가능성도 배제할 수 없어보인다. 따라서, 현 자료로 본 환자군 내에서 유전자형의 잔여 효소 활성도와 실제 페닐알라닌 치의 연관성 여부를 단정짓기는 어렵다.
제안 방법
- DNA는 환자의 혈액에서 채취되었고, 12번 염색체에 위치한 페닐알라닌 수산화효소 유전자에 대한 직접 염기서열 분석법으로 돌연변이 유무를 분석하였다. 또한 각 돌연변이에 대해서는 PAHvdb라 하는 N.
- 각 환자에서 최초로 측정된 페닐알라닌 치는 신생아 선별검사로 측정되었거나, 환자의 부모로 내원한 경우 신생아 선별검사를 시행하지 않은 관계로 혈장에서 측정되었다.
- DNA는 환자의 혈액에서 채취되었고, 12번 염색체에 위치한 페닐알라닌 수산화효소 유전자에 대한 직접 염기서열 분석법으로 돌연변이 유무를 분석하였다. 또한 각 돌연변이에 대해서는 PAHvdb라 하는 N.blau의 PAH 유전자자리 특이적 데이터베이스를 참조하여11), 페닐알라닌 수산화효소의 잔여 활성도를 조사하였다.
- 모든 환자에서 유전자 돌연변이 분석을 시행하였다 (Table 2). 앞서 언급하였던 자녀와 함께 검사하여 발견된 34세 성인 2명을 제외한 8명은 모두 생후 5개월 이내에 유전자 검사를 시행하였고, 동형접합성 2명, 이형접합성 돌연변이인 8명의 환자에서 각기 다른 11개의 대립유전자를 확인할 수 있었다.
- 본 연구는 국내 최초로 양성 고페닐알라닌혈증 환자를 대상으로 시행한 연구로서, 본원에서 양성 고페닐알라닌혈증이 진단된 10명의 환자를 대상으로, 각 환자의 과거력, 임상 양상, PAH 유전자 돌연변이 검사, 치료 유무에 대한 후향적 분석을 시행하였다.
- 2000년도 3월부터 2015년도 8월까지, 고페닐알라닌혈증을 주소로 본원의 유전대사 클리닉에 내원한 환자 211명 중 159명은 전형적 페닐케톤뇨증, 29명은 BH4 결핍증, 11명은 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase (6-PTP) 결핍증, 10명은 양성 고페닐알라 닌혈증, 1명은 dihydropteridine reductase (DHPR) 결핍증, 1명은 Guanosine triphosphate cyclohydrolase (GTPCH) 결핍증으로 진단되었다. 본 연구는 이 중 10명의 양성 고페닐알라닌혈증 환자를 대상으로 하였고, 이들의 진료 기록 및 실험실 검사 결과를 바탕으로 후향적 분석을 실시하였다.
- 열 명의 환자군의 성별, 출생력, 기타 과거력, 진단시 연령, 검사실 검사 소견, 유전자 변이, 신경 인지발달, 경련, 진찰 소견 및 치료 여부에 대하여 조사하였다. 확진을 위해서 모든 환자들에게 혈장 페닐알라닌 치 측정 및 PAH 유전자 돌연변이 분석이 시행되었으며, 그 외 검사실 검사로 페닐알라닌/타이로신 비율 측정, BH4 부하 검사, 소변 테린 분석, DHPR 효소 측 정, 전체 아미노산 분석, 소변 유기산 분석이 시행되었다.
- 열 명의 환자군의 성별, 출생력, 기타 과거력, 진단시 연령, 검사실 검사 소견, 유전자 변이, 신경 인지발달, 경련, 진찰 소견 및 치료 여부에 대하여 조사하였다. 확진을 위해서 모든 환자들에게 혈장 페닐알라닌 치 측정 및 PAH 유전자 돌연변이 분석이 시행되었으며, 그 외 검사실 검사로 페닐알라닌/타이로신 비율 측정, BH4 부하 검사, 소변 테린 분석, DHPR 효소 측 정, 전체 아미노산 분석, 소변 유기산 분석이 시행되었다. 출생 후 검사 시행일은 평균과 표준 편차로 표현되었다.
대상 데이터
- 2000년도 3월부터 2015년도 8월까지, 고페닐알라닌혈증을 주소로 본원의 유전대사 클리닉에 내원한 환자 211명 중 159명은 전형적 페닐케톤뇨증, 29명은 BH4 결핍증, 11명은 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase (6-PTP) 결핍증, 10명은 양성 고페닐알라 닌혈증, 1명은 dihydropteridine reductase (DHPR) 결핍증, 1명은 Guanosine triphosphate cyclohydrolase (GTPCH) 결핍증으로 진단되었다. 본 연구는 이 중 10명의 양성 고페닐알라닌혈증 환자를 대상으로 하였고, 이들의 진료 기록 및 실험실 검사 결과를 바탕으로 후향적 분석을 실시하였다.
- 51로 경도로 상승되어 있었으며 이 중 2 이상으로 증가되어 있던 환자는 4명이었다. BH4 부하 검사는 10명 중 7명의 환자에서 시행되었다. BH4 투여(10 mg/kg) 전 페닐 알라닌이 6.
성능/효과
- BH4 부하 검사는 10명 중 7명의 환자에서 시행되었다. BH4 투여(10 mg/kg) 전 페닐 알라닌이 6.7 mg/dL 이상 상승된 상태에서, BH4 투여 후 30% 이상 페닐알라닌이 감소할 경우 BH4에 반응이 있는 것으로 간주하였으며, 그 결과 BH4 부하 검사에 반응을 보인 환자는 없었다.
- 5%에서 효소 활성도를 알 수 있었다(P53H, R413P, R241C, V230I, Q419R). 가장 흔한 대립유전자는 제일 높은 효소활성도를 보이는(79%) R53H로, 총 5명의 환자에서 이형접합형으로 발견되었다. 이 유전자를 보유한 환자 중 혈장 페닐알라닌 치를 측정한 환자는 4명이었으며, 이들의 평균 페닐알라닌 치는 2.
- 6 mg/dL로 마찬가지로 전체 환자군의 평균보다는 낮은 소견을 보였다. 그러나 잔여 효소활성도가 71%로 두 번째로 높은 것으로 알려진 Q419R를 보유한 2명의 평균 페닐알라닌 치는 3.45 mg/dL로 전체 환자의 평균보다 높았다.
- 돌연변이 분석 결과 본 환자군에서 총 20개의 대립 유전자 중 11개의 각기 다른 대립유전자가 있었으며, 이 과정에서 2명에서 발견된 V423A (c.1268T>C)과 V51A (c.152T>C)은 이전에 보고되지 않았던 새로운 돌연변이였다.
- 2 mg/dL로 환자군 전체의 평균보다 낮았다. 두 번째로 흔한 대립유전자는 총 세 개 발견된 T380M이며, 1명은 이 유전자의 동협 접합형, 1명은 이형접합형 소견을 보였다. 이 유전자형의 잔여 PAH 효소 활성도는 알려진 바가 없으나, 이 유전자형이 발견된 2명 중 혈액검사를 시행 받았던 1명의 혈장 페닐알라닌 치는 2.
- 본 질환은 예후가 양호한 것으로 알려진 질환으로, 본 연구의 환자군에서 유전자형의 확인 시기가 환자들의 예후에 영향을 미치지 않았다. 하지만 환자들을 조기 선별하여 돌연변이형과 이에 따른 PAH의 잔여 효소 활성도를 파악하여 양성 고페닐알라닌혈증을 확인하여 페닐케톤뇨증과 감별하는 것이, 환자들에게 불필요한 특수 식사나 약물의 사용을 방지할 수 있으므로 중요하다 하겠다.
- 가족관계로는 2명은 부녀 관계였고, 2명은 모녀 관계였다. 본인의 출생력을 기억하지 못하는 성인 1명을 제외한 9명의 출생력을 조사한 결과 9명 중 1명이 재태연령 36주 6일의 미숙아였으며, 출생 당시 부당경량아였거나, 자궁 내 성장지연 소견이 있었던 환자는 없었다. 또한 주산기 합병증이 있었거나 기타 내과적 과거력이 있던 환자도 없었다.
- 환자의 임상 경과를 추적 관찰 한 결과 10명 중 약물 치료를 시행한 경우는 없었다. 식사 요법을 확인하였을 때 7명의 환자는 정상 식사를 하였고, 2명의 환자는 저페닐알라닌 분유와 일반 분유를 혼합 수유하다가 각각 생후 6개월과 3개월에 일반 분유로 바꾸어 수유 후 정상 식사를 하였으며, 1명의 환자는 초기에 페닐알라닌 제한 식사를 하도록 지도 받았으나 환자의 순응도가 떨어지는 관계로 보호자가 제한 식사를 지키지 않아, 생후 12개월경부터 정상 식사를 하였기 때문에 결론적으로 환자군 모두 생후 6개월 후에는 아무런 치료를 하지 않았다. 외래에서 혈장 페닐알라닌 치에 대한 추적 검사를 시행한 결과 모든 환자가 6 mg/dL 미만의 적정 혈장 페닐알라닌 치를 유지하였고, 연령에 맞는 발달과 정상적인 신경 인지발달을 하고 있는 것을 확인하였다.
- 7 mg/dL 로 측정되어 정상 범위에 속해 있었던 2명은 자녀의 페닐알라닌 치 증가에 대한 검사를 위해 본원에 내원하였다가 추가로 검사를 시행하면서 유전자 검사까지 시행하여 확진 되었던 환자였다. 신생아 선별검사를 시행받은 8명의 페닐알라닌 치는 평균 3.25 mg/dL, 성인 2명까지 합한 모든 환자의 최초 내원 시의 평균 페닐알라닌 치는 2.89 mg/dL로 증가되어 있었으며, 이 두 개의 수치 모두 양성 고페닐알라닌혈증의 범위에 속하였다. 신생아 선별검사 시행 이후 본원에 내원하여 혈장 검체로 재측정한 8명의 페닐알라닌 치의 경우 3명을 제외하고(각각 4.
- 열 명의 환자의 특성을 조사한 결과 10명 모두 한국인이었고, 남성과 여성의 비율은 1:4로 여성의 빈도가 우세하였다(Table 1). 가족관계로는 2명은 부녀 관계였고, 2명은 모녀 관계였다.
- 식사 요법을 확인하였을 때 7명의 환자는 정상 식사를 하였고, 2명의 환자는 저페닐알라닌 분유와 일반 분유를 혼합 수유하다가 각각 생후 6개월과 3개월에 일반 분유로 바꾸어 수유 후 정상 식사를 하였으며, 1명의 환자는 초기에 페닐알라닌 제한 식사를 하도록 지도 받았으나 환자의 순응도가 떨어지는 관계로 보호자가 제한 식사를 지키지 않아, 생후 12개월경부터 정상 식사를 하였기 때문에 결론적으로 환자군 모두 생후 6개월 후에는 아무런 치료를 하지 않았다. 외래에서 혈장 페닐알라닌 치에 대한 추적 검사를 시행한 결과 모든 환자가 6 mg/dL 미만의 적정 혈장 페닐알라닌 치를 유지하였고, 연령에 맞는 발달과 정상적인 신경 인지발달을 하고 있는 것을 확인하였다.
- 가장 흔한 대립유전자는 제일 높은 효소활성도를 보이는(79%) R53H로, 총 5명의 환자에서 이형접합형으로 발견되었다. 이 유전자를 보유한 환자 중 혈장 페닐알라닌 치를 측정한 환자는 4명이었으며, 이들의 평균 페닐알라닌 치는 2.2 mg/dL로 환자군 전체의 평균보다 낮았다. 두 번째로 흔한 대립유전자는 총 세 개 발견된 T380M이며, 1명은 이 유전자의 동협 접합형, 1명은 이형접합형 소견을 보였다.
- 각 환자들이 유전자 검사로 확진된 시기는 생후 13일부터 34세까지로 다양하였으며, 확진 이전에 대부분의 환자들이 특별한 치료 없이 정상 식사를 하고 있었음에도 불구하고, 페닐케톤뇨증의 증상으로 알려진 페닐알라닌 축적으로 인한 증상이나 진찰 소견을 보이는 환자는 없었다. 이는 진단 시기와 임상 양상의 관계가 무관하다는 점을 시사하므로, 이미 알려진 상기 질환의 양성 경과를 본 연구를 통해 재차 확인할 수 있었다.
- 임상적 특징을 확인하였을 때, 환자들의 첫 방문부터 추적 관찰 기간 동안에 페닐알라닌 축적으로 인한 증상인 구토, 경련 등이 발생하였거나, 진찰 소견 상 습진, 흰 피부, 담갈색 모발 소견을 보이거나 땀과 소변에서 쥐 오줌 냄새가 나는 소견이 있는 환자는 없었다. 또한 발달 지연과 지능 저하를 보이는 환자도 없었다.
- 조사 결과 양성 고페닐알라닌혈증 환자 10명 중 출생력이나 기타 질환력, 증상 및 진찰 소견에서 특이사항이 있는 경우는 없었다. 각 환자들이 유전자 검사로 확진된 시기는 생후 13일부터 34세까지로 다양하였으며, 확진 이전에 대부분의 환자들이 특별한 치료 없이 정상 식사를 하고 있었음에도 불구하고, 페닐케톤뇨증의 증상으로 알려진 페닐알라닌 축적으로 인한 증상이나 진찰 소견을 보이는 환자는 없었다.
- 152T>C)은 이전에 보고되지 않았던 새로운 돌연변이였다. 직접 염기서열 분석 시행을 통하여 본 연구에서 발견된 유전자 돌연변이들 중 기존 자료를 통하여 PAH의 잔여 활성도를 알 수 있는 경우는 45.5% 였다.
- 확진을 위해서 모든 환자들에게 혈장 페닐알라닌 치 측정 및 PAH 유전자 돌연변이 분석이 시행되었으며, 그 외 검사실 검사로 페닐알라닌/타이로신 비율 측정, BH4 부하 검사, 소변 테린 분석, DHPR 효소 측 정, 전체 아미노산 분석, 소변 유기산 분석이 시행되었다. 출생 후 검사 시행일은 평균과 표준 편차로 표현되었다.
- 95 mg/dL로 감소하였다. 페닐알라닌/타이로신 비율은 측정한 환자 9명에서 평균 2.51로 경도로 상승되어 있었으며 이 중 2 이상으로 증가되어 있던 환자는 4명이었다. BH4 부하 검사는 10명 중 7명의 환자에서 시행되었다.
후속연구
- 앞서 기술한 바와 같이 양성 고페닐알라닌혈증 환자들은 혈장 페닐알라닌 치를 유지하기 위한 제한 식사나 약물 치료가 필요하지 않은 것으로 알려져 있으므로, 페닐케톤뇨증과의 감별 진단이 조기에 이루어진다면 환자의 삶의 질을 높이는데 기여할 수 있다. 그러므로 신생아 선별검사에서 양성 소견을 보이는 환자가 내원하였을 때 그들의 임상 증상 및 진찰 소견과, 혈장 페닐알라닌 치, 유전자 검사 등을 포함한 검사실 검사 결과를 조기 시행하는 조치가 필요하다.
- 또한 환자들의 지능이나 발달을 연속적, 객관적으로 평가한 자료가 부족하다는 점도 있었다. 따라서 향후 유전자 검사를 통해 확진되는 양성 고페닐알라닌혈증 환자 수가 증가하고 PAH 잔여 효소 활성도에 대한 자료가 증가한다면 더 체계적 인 연구가 가능할 것으로 보인다.
- 본 연구는 대상 환자군 수가 10명으로 적으며, 유전자 검사 상 기존의 기록에 없던 새로운 돌연변이 2가지를 포함한 몇몇 유전자형의 PAH의 효소 활성도는 알 수 없었다는 제한점이 있다. 또한 환자들의 지능이나 발달을 연속적, 객관적으로 평가한 자료가 부족하다는 점도 있었다.
- 앞서 기술한 바와 같이 양성 고페닐알라닌혈증 환자들은 혈장 페닐알라닌 치를 유지하기 위한 제한 식사나 약물 치료가 필요하지 않은 것으로 알려져 있으므로, 페닐케톤뇨증과의 감별 진단이 조기에 이루어진다면 환자의 삶의 질을 높이는데 기여할 수 있다. 그러므로 신생아 선별검사에서 양성 소견을 보이는 환자가 내원하였을 때 그들의 임상 증상 및 진찰 소견과, 혈장 페닐알라닌 치, 유전자 검사 등을 포함한 검사실 검사 결과를 조기 시행하는 조치가 필요하다.
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