식물에서 흔히 존재하는 isoquercetin의 유전독성을 평가하기 위하여 최종평가항목인 DNA 절단 및 염색체 손상을 quercetin과 비교 평가하였다. 7주령의 수컷 ICR 마우스를 사용하였고 3일 동안 시험물질을 경구로 투여하였다. 부형제로 0.5% carboxymethylcellulose를 사용하였고 isoquercetin과 quercetin은 각각 250, 500 mg/kg/day로 투여하였으며, 양성대조물질로 ethyl methanesulfonate 200 mg/kg/day를 사용하였다. 일차 투여 후 48시간에 그리고 마지막 투여 후 3시간 내에 부검하였고 조직을 적출하였다. DNA 손상은 Comet assay를 사용하여 위와 간세포에서 관찰하였고, 소핵시험은 골수세포에서 소핵 분석방법을 사용하여 평가하였다. 두 가지 유전독성 시험을 동일 마우스를 사용하여 수행하였다. 그 결과, isoquercetin과 quercetin의 경구 투여는 500 mg/kg/day에서도 위와 간에서 DNA 손상을 초래하지 않았으며 골수세포에서 소핵을 유발하지 않았다. 따라서 본 연구에서 사용한 플라보노이드는 본 실험 조건하에서 유전독성을 유발하지 않는 것으로 사료된다.
식물에서 흔히 존재하는 isoquercetin의 유전독성을 평가하기 위하여 최종평가항목인 DNA 절단 및 염색체 손상을 quercetin과 비교 평가하였다. 7주령의 수컷 ICR 마우스를 사용하였고 3일 동안 시험물질을 경구로 투여하였다. 부형제로 0.5% carboxymethylcellulose를 사용하였고 isoquercetin과 quercetin은 각각 250, 500 mg/kg/day로 투여하였으며, 양성대조물질로 ethyl methanesulfonate 200 mg/kg/day를 사용하였다. 일차 투여 후 48시간에 그리고 마지막 투여 후 3시간 내에 부검하였고 조직을 적출하였다. DNA 손상은 Comet assay를 사용하여 위와 간세포에서 관찰하였고, 소핵시험은 골수세포에서 소핵 분석방법을 사용하여 평가하였다. 두 가지 유전독성 시험을 동일 마우스를 사용하여 수행하였다. 그 결과, isoquercetin과 quercetin의 경구 투여는 500 mg/kg/day에서도 위와 간에서 DNA 손상을 초래하지 않았으며 골수세포에서 소핵을 유발하지 않았다. 따라서 본 연구에서 사용한 플라보노이드는 본 실험 조건하에서 유전독성을 유발하지 않는 것으로 사료된다.
In vivo genotoxic potential of isoquercetin, a plant common flavonoid, in comparison with quercetin was investigated for the DNA breakage and the clastogenicity endpoints. Male ICR mice were administered by oral gavage for 3 days with $3{\times}0.5%$ carboxymethyl cellulose (CMC), 3 ...
In vivo genotoxic potential of isoquercetin, a plant common flavonoid, in comparison with quercetin was investigated for the DNA breakage and the clastogenicity endpoints. Male ICR mice were administered by oral gavage for 3 days with $3{\times}0.5%$ carboxymethyl cellulose (CMC), 3 ${\times}$ isoquercetin (250, 500 mg/kg/day), 3 ${\times}$ quercetin (250, 500 mg/kg/day) and 2 ${\times}$ ethyl methanesulfonate (EMS, 200 mg/kg/day). Tissues were collected 48 hours after the first treatment and within 3 hours after the last treatment. The DNA damages were evaluated using Comet assay in liver and stomach, while the clastogenicities were determined using micronucleus test in bone marrow of same animals. The treatment of isoquercetin as well as quercetin did not cause the DNA damages in liver and stomach, and not induce the frequencies of micronucleus polychromatic erythrocytes in bone marrow. In conclusion, isoquercetin as well as quercetin did not cause the DNA breakages and the chromosomal damages in vivo system in these study conditions.
In vivo genotoxic potential of isoquercetin, a plant common flavonoid, in comparison with quercetin was investigated for the DNA breakage and the clastogenicity endpoints. Male ICR mice were administered by oral gavage for 3 days with $3{\times}0.5%$ carboxymethyl cellulose (CMC), 3 ${\times}$ isoquercetin (250, 500 mg/kg/day), 3 ${\times}$ quercetin (250, 500 mg/kg/day) and 2 ${\times}$ ethyl methanesulfonate (EMS, 200 mg/kg/day). Tissues were collected 48 hours after the first treatment and within 3 hours after the last treatment. The DNA damages were evaluated using Comet assay in liver and stomach, while the clastogenicities were determined using micronucleus test in bone marrow of same animals. The treatment of isoquercetin as well as quercetin did not cause the DNA damages in liver and stomach, and not induce the frequencies of micronucleus polychromatic erythrocytes in bone marrow. In conclusion, isoquercetin as well as quercetin did not cause the DNA breakages and the chromosomal damages in vivo system in these study conditions.
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문제 정의
국내 및 ICH (International Conference on Harmonization) 가이드라인은 in vitro 박테리아에서 유전자 돌연변이원성(mutagenicity)을, in vitro 포유동물 세포주에서 염색체이상 유발능(clastogenicity) 또는 마우스 림포마 세포주에서 돌연변이원성 및 염색체이상 유발능을 그리고 in vivo 설치류시험에서 소핵유발빈도(clastogenicity) 또는 DNA 손상 등을 측정하여 종합적으로 평가하도록 제안하고 있다. Isoquercetin의 유전독성 평가 연구는 제한적이며 quercetin과 함께 in vitro에서 양성결과가 보고된 바 있으므로, 본 연구에서는 in vivo 시스템에서의 평가에 집중하였다. 따라서 DNA 손상을 평가하는 Comet assay를 사용하여 마우스의 위와 간에서 유전독성을 평가하였고, 염색체 절단을 평가하는 소핵시험을 사용하여 마우스 대퇴골 골수에서 유전독성을 평가하였다.
본 연구는 isoquercetin의 유전독성 유발능을 평가하기 위하여 수행되었고 isoquercetin이 quercetin의 배당체이므로 quercetin과 비교하여 시험을 수행하였다. 유전독성을 유발하는 기전이 다양하여 평가를 위한 endpoint marker도 다양하다.
가설 설정
반면, glycosylation에 의해 점차적으로 유전독성을 감소시키는 경향이 있었으나, 여전히 isoquercetin 및 rutin에서 유전독성이 유발된 것으로 보고하였다28). 천연배당체보다 합성 배당체가 유전독성이 다소 적은 것으로 평가하였다. Isoquercetin에 대한 최근연구에서 Zan 등은 Artichoke (Cynara scolymus L.
제안 방법
위와 간세포에서 Comet assay를 수행하여 DNA 손상정도를 관찰하였고, 골수세포를 사용하여 소핵 유발 가능성을 평가하였다. Isoquercetin은 quercetin의 배당체이므로 quercetin과 비교 연구를 수행하였다.
또한, isoquercetin 배당체 그대로 Na+-의존성 포도당 transporter인 SGLT1 수송체를 통하여 흡수되는 것이 랫드의 소장세포에서 관찰되어 보고되었다18,20). Isoquercetin을 경구로 투여 하였을 때, 혈액에서 quercetin 뿐 아니라 isoquercetin을 LC-MS/MS를 사용하여 상당량 검출하였고21), 다양한 플라보노이드를 함유한 식물추출물로 섭취시켰을 때에도 UPHLC-MS/MS의 정밀 분석방법으로 isoquercetin을 혈액에서 검출하였다22). 최근 quercetin과 isoquercetin에 생체 내 동태를 비교한 논문에서도, 8일까지 혈액 및 조직(간, 폐, 심장, 신장, 뇌)에서의 분포를 추적 연구하였을 때, 뇌를 포함한 대부분의 조직에서 isoquercetin이 quercetin 보다 생체 이용률이 높은 것으로 보고되었다23).
또한, PCE 지름의 1/20~1/5 크기에 Giemsa로 염색된 작고 둥근 모양을 소핵으로 정의하였고, 개체 당 다염성적혈구가 2,000개가 되도록 계수하여 다염성적혈구 중 소핵다염성적혈구(Micronucleated polychromatic erythrocyte, MNPCE)의 비율(% MNPCE = MNPCE/1000PCE)을 구하여 유전독성의 지표로 사용하였다. MNPCE의 비율이 음성대조군과 비교하여 통계적으로 유의하게 상승하고 용량 의존적으로 증가하거나 적어도 1개 이상의 용량 군에서 통계적으로 재현성이 관찰될 때 유전독성 양성으로 판정하였다.
결론적으로, 본 연구에서는 isoquercetin과 quercetin에 안전성을 검증하기 위하여 in vivo 마우스를 사용하였고 위와 간세포는 Comet assay로 분석하여 DNA 손상정도를 평가하였으며, 골수세포는 다염성적혈구에서 소핵을 분석하여 clastogenic 유발능을 평가하였다. 그 결과, isoquercetin과 quercetin은 본 시험조건에서 유전독성을 유발하지 않은 것으로 사료된다.
Isoquercetin의 유전독성 평가 연구는 제한적이며 quercetin과 함께 in vitro에서 양성결과가 보고된 바 있으므로, 본 연구에서는 in vivo 시스템에서의 평가에 집중하였다. 따라서 DNA 손상을 평가하는 Comet assay를 사용하여 마우스의 위와 간에서 유전독성을 평가하였고, 염색체 절단을 평가하는 소핵시험을 사용하여 마우스 대퇴골 골수에서 유전독성을 평가하였다. 마우스를 사용한 본 연구의 모든 시험에서 isoquercetin과 quercetin이 유전독성 유발능이 없는 것으로 평가되었다.
현미경 관찰(1000배 배율)을 통하여 개체 당 다염성 적혈구(Polychromatic erythrocyte, PCE)와 정염성적혈구(Normochromatic erythrocyte, NCE)의 합이 500개가 되도록 계수하였고 총 적혈구 중 다염성적혈구의 비율[PCE/(PCE + NCE)]을 산출하였다. 또한, PCE 지름의 1/20~1/5 크기에 Giemsa로 염색된 작고 둥근 모양을 소핵으로 정의하였고, 개체 당 다염성적혈구가 2,000개가 되도록 계수하여 다염성적혈구 중 소핵다염성적혈구(Micronucleated polychromatic erythrocyte, MNPCE)의 비율(% MNPCE = MNPCE/1000PCE)을 구하여 유전독성의 지표로 사용하였다. MNPCE의 비율이 음성대조군과 비교하여 통계적으로 유의하게 상승하고 용량 의존적으로 증가하거나 적어도 1개 이상의 용량 군에서 통계적으로 재현성이 관찰될 때 유전독성 양성으로 판정하였다.
머리 부분이 없고 꼬리가 많이 퍼져있는 모양)는 분석에 사용하지 않았고 hedgehogs의 수를 세었다. 시험결과 평가를 위하여 % head DNA, % tail DNA, tail length, tail moment를 측정하여 분석하였다. 각 조직 당 150개 단세포 DNA 전기영동 이미지 분석 값의 평균과 표준편차를 구하였다.
따라서 본 연구에서는 isoquercetin이 유전자 stability에 영향을 주는 지를 평가하기 위하여 in vivo 마우스를 사용하였다. 위와 간세포에서 Comet assay를 수행하여 DNA 손상정도를 관찰하였고, 골수세포를 사용하여 소핵 유발 가능성을 평가하였다. Isoquercetin은 quercetin의 배당체이므로 quercetin과 비교 연구를 수행하였다.
입수된 실험동물을 5일 동안 순응시킨 후, 군당 5마리씩 6군으로 나누고, 다음과 같이 투여물질과 용량을 배정을 하였다. 음성대조(Vehicle군, 0.5% CMC), 양성대조(EMS, 200 mg/kg), isoquercetin (250, 500 mg/kg/day), quercetin (250, 500 mg/kg/day) 군으로 하였고 최대 10 ml/kg 투여용량으로 물질을 조제하였고 당일 조제하여 경구 투여하였으며 실험기간 동안 체중측정과 임상 증상을 관찰하였다. Isoquercetin과 quercetin의 용해도를 고려하여 부형제로 0.
개체 당 2개의 골수 도말 슬라이드를 제작하였고 메탄올 고정 후 5% Giemsa 용액으로 염색하였다. 현미경 관찰(1000배 배율)을 통하여 개체 당 다염성 적혈구(Polychromatic erythrocyte, PCE)와 정염성적혈구(Normochromatic erythrocyte, NCE)의 합이 500개가 되도록 계수하였고 총 적혈구 중 다염성적혈구의 비율[PCE/(PCE + NCE)]을 산출하였다. 또한, PCE 지름의 1/20~1/5 크기에 Giemsa로 염색된 작고 둥근 모양을 소핵으로 정의하였고, 개체 당 다염성적혈구가 2,000개가 되도록 계수하여 다염성적혈구 중 소핵다염성적혈구(Micronucleated polychromatic erythrocyte, MNPCE)의 비율(% MNPCE = MNPCE/1000PCE)을 구하여 유전독성의 지표로 사용하였다.
대상 데이터
5%의 순도를 갖는다41). 본 논문에서는 98% 이상의 고순도 isoquercetin을 구입하여 사용하였다.
본 실험에 사용된 시약 중, Isoquercetin (Cas no. 482-35-9, 98%)는 International Laboratory (South San Francisco, LA, USA)에서 구입하였으며 Quercetin (Cas no. 117-369-5, 96%), Ethyl methanesulfonate (EMS), Sodium carboxymethyl cellulose (CMC), Sodium chloride, Sodium hydroxide, Ethylene diamine tetra acetic acid (EDTA) disodium salt dehydrate, Tris aminomethane, Triton X-100, Dimethyl sulfoxide는 SIGMA Chemical Co. (St. Louis, MO, USA)에서 구입을 하였으며 Ca & Mg Free HBSS는 WELGENE사(Gyeongsan-si, Gyeongsangbuk-do, South Korea) 제품을 사용하였으며 SYBR Gold, Comet slide, Low-Melting Agarose은 TREVIGEN 사(Gaithersburg, MD, USA)의 제품을 사용하였다.
본 실험에 사용한 실험동물은 ICR 마우스(6주령, male, SPF)로 (주)나라바이오텍(경기도 평택)에서 구입하였고 호서대학교 안전성평가센터 GLP 연구동에서 관리하였다. 사육환경은 낮과 밤의 주기를 각각 12시간으로 맞추어 주었고, 22 ± 3oC, 습도 55 ± 20% 로 유지하였으며, 물과 사료는 자유 급이 시켰다.
데이터처리
Comet assay에서 시험물질의 DNA 손상에 대한 음성 또는 양성 판정을 위하여 Dunnett’s test (two-sided)와 Linear trend test (two-sided)를 수행하여 통계적 유의성(p < 0.05)을 판정하였고 양성대조군에 대하여는 Student’s test (one sided)로 부터 통계적 유의성(p < 0.05)을 검정하였다. 소핵시험에서 소핵다염성적혈구 유발빈도에 대해서는 Fisher’s exact test를 실시하여 유의성(p < 0.
시험결과 평가를 위하여 % head DNA, % tail DNA, tail length, tail moment를 측정하여 분석하였다. 각 조직 당 150개 단세포 DNA 전기영동 이미지 분석 값의 평균과 표준편차를 구하였다. 단세포에서 DNA손상 분석으로부터 결과판정은 JaCVAM 검증연구에서 제시된 기준으로 하였다35).
05)을 검정하였다. 소핵시험에서 소핵다염성적혈구 유발빈도에 대해서는 Fisher’s exact test를 실시하여 유의성(p < 0.05)을 검정하였고 다염성적혈구의 출현빈도와 체중의 변화는 One-way analysis of variance (ANOVA)를 실시하여 유의성(p < 0.05)을 판정하였다.
이론/모형
Comet assay를 위한 슬라이드 제작 및 전기영동은 Tice 등의 방법36) 및 JaCVAM 검증연구에서 제시한 방법37)을 사용하였고 다음에 상세히 설명하였다. 위와 간, 각각의 세포 현탁액 40 μl를 360 μl의 low melting agarose (LMA, 0.
Schmid38)의 시험방법과 OECD guideline (TG 474)39)에 따라 마우스 소핵시험을 수행하였고 상세하게는 다음과 같다. In vivo 골수에서 소핵을 분석하기 위하여 마우스 대퇴골을 적출하였고 우태아 혈청을 1 ml을 관류시켜 골수 세포 현탁액을 얻었다.
단세포에서 DNA 손상정도를 평가하기 위하여 CCD 카메라로 연결된 형광현미경(Leica DMi8)을 사용하여 100배 또는 400배 배율에서 단세포를 관찰하였고 이미지 자동분석 소프트웨어(Perceptive Instruments 회사의 Comet Assay IV)로 분석하였다. 실험동물의 조직 당 두 개의 wells에서 15영역 이상을 분석하였고 well 내 편중을 피하기 위하여 한 영역 당 5개 세포이상을 분석하지 않았다.
따라서 본 연구에서는 isoquercetin이 유전자 stability에 영향을 주는 지를 평가하기 위하여 in vivo 마우스를 사용하였다. 위와 간세포에서 Comet assay를 수행하여 DNA 손상정도를 관찰하였고, 골수세포를 사용하여 소핵 유발 가능성을 평가하였다.
성능/효과
58%로 음성대조와의 차이가 관찰되지 않았다. Isoquercetin (250 mg/kg/day)과 quercetin (250, 500 mg/kg/day) 투여 시, 간세포에서 tail length 지표가 음성대조와 비교하여 유의적(p < 0.05)으로 짧게 나타난 것은 DNA 손상 억제효과로 평가될 수 있으나, tail moment와 % tail DNA에서는 동일 결과가 관찰되지 않는 것으로 보아(Table 3) 생물학적인 의미가 없는 것으로 사료된다.
음성대조와 양성대조의 결과에 따라서 본 시험의 타당성이 입증되었다. Isoquercetin 250, 500 및 quercetin 250, 500 mg/kg/day 투여 군에서 위세포 DNA 손상에 대한 % tail DNA 값은 7.18, 4.97, 5.79, 7.10%로 나타나 두 물질 모두 마우스 위 점막세포의 DNA 손상을 유발하지 않는 것으로 평가되었다(Table 2 & Fig. 2).
결론적으로, 본 연구에서는 isoquercetin과 quercetin에 안전성을 검증하기 위하여 in vivo 마우스를 사용하였고 위와 간세포는 Comet assay로 분석하여 DNA 손상정도를 평가하였으며, 골수세포는 다염성적혈구에서 소핵을 분석하여 clastogenic 유발능을 평가하였다. 그 결과, isoquercetin과 quercetin은 본 시험조건에서 유전독성을 유발하지 않은 것으로 사료된다.
따라서 DNA 손상을 평가하는 Comet assay를 사용하여 마우스의 위와 간에서 유전독성을 평가하였고, 염색체 절단을 평가하는 소핵시험을 사용하여 마우스 대퇴골 골수에서 유전독성을 평가하였다. 마우스를 사용한 본 연구의 모든 시험에서 isoquercetin과 quercetin이 유전독성 유발능이 없는 것으로 평가되었다.
본 연구에서 in vivo 마우스 소핵시험에서 도출된 quercetin의 음성반응은 이전 보고된 결과들과 일치하는 것이며 quercetin의 위와 간세포에 DNA 손상을 유발하지 않는 음성반응은 본 연구에서 처음 도출된 결과이다. Okada 등은 flavonoids 들의 유전독성을 랫드의 여러 조직에서 소핵을 관찰하여 평가하였는데, grandular stomach, 대장 및 골수를 사용하였고, 세 장기 모두 quercetin에 의한 소핵유발빈도는 증가하지 않았다31).
2는 위와 간세포의 % tail DNA 값을 군별로 도식화한 것이다. 음성대조군의 % tail DNA 값은 위와 간세포에서 각각 5.71%와 2.64%으로 정상 범위 내로 평가되었고, 양성대조군은 위와 간세포에서 각각 50.03%와 39.96%로 뚜렷하게 증가하였으며 통계적으로 유의성이 있는 것으로 평가되었다(p < 0.05). 음성대조와 양성대조의 결과에 따라서 본 시험의 타당성이 입증되었다.
후속연구
또한, 장내 흡수비율이 낮아, quercetin의 절대적인 흡수량이 아주 소량이며, 체내에 antioxidation system에 의해 소량의 quercetin의 산화가 억제되기 때문으로 설명할 수 있다. Isoquercetin은 배당체 그대로 흡수되는 경우에도 소장세포 및 간세포에서 생체 전환 반응에 의해 많은 대사물질의 생성이 가능하며41) isoquercetin의 생체 전환 및 조직분포에 대하여는 아직도 연구가 필요한 것으로 사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
랫드(Wistar rats)를 사용하여 Isoquercetin의 안전성에 관한 13주 반복독성시험과 52주 반복독성시험을 진행한 결과, 식이 용량과 일일 허용량은 어떻게 되는가?
Isoquercetin의 안전성에 대하여는 2004년과 2010년에 랫드(Wistar rats)를 사용하여 수행한 13주 반복독성시험과 52주 반복독성시험 결과가 각각 보고 되었고, 이때 사용한 isoquercetin은 효소로 가수분해 시켜 생성한 isoquercetin으로 95% 순도에 물질이었다. 두 시험에서 isoquercetin에 NOAEL은 식이에 1% 용량으로 평가하였으며, isoquercetin으로는 542.4 mg/kg/day로 보고하였다. 일일 허용량(acceptable daily intake)로 환산하면 5.4 mg/kg/day로 산출되었다33,34). 유전독성시험결과로는 박테리아를 활용한 Ames test에서 양성결과(unpublished data)가 인용되었고34), 세포주 실험에서 SCE와 MN의 양성결과가 보고되었고28), isoquercetin을 다량 함유한 아티초크(Artichoke, Cynara Scolymus L.
플라보노이드는 무엇인가?
플라보노이드(flavonoid)는 폴리페놀(polyphenol)의 일종으로 천연식물에 널리 분포되어 있으며 5000 종 이상의 플라보노이드 물질이 확인되었고, 대부분의 플라보노이드가 항산화력이 탁월하여 인체 및 동물실험에서 건강을 증진시키는 것으로 보고되고 있다1,2). Quercetin은 항산화력이 탁월한 플라보노이드 중 하나로 양파에 가장 많이 함유되어 있으며3,4), 신경보호기능(neuroprotective)5,6,7), 심장보호기능(cardioprotective)8,9,10), 혈관보호기능(blood vessel protective)11), 항염기능(anti-inflammatory)12,13,14), 항알러지(anti-allergic properties)15,16) 기능 등이 보고되었다.
Quercetin은 어떤 기능이 있는가?
플라보노이드(flavonoid)는 폴리페놀(polyphenol)의 일종으로 천연식물에 널리 분포되어 있으며 5000 종 이상의 플라보노이드 물질이 확인되었고, 대부분의 플라보노이드가 항산화력이 탁월하여 인체 및 동물실험에서 건강을 증진시키는 것으로 보고되고 있다1,2). Quercetin은 항산화력이 탁월한 플라보노이드 중 하나로 양파에 가장 많이 함유되어 있으며3,4), 신경보호기능(neuroprotective)5,6,7), 심장보호기능(cardioprotective)8,9,10), 혈관보호기능(blood vessel protective)11), 항염기능(anti-inflammatory)12,13,14), 항알러지(anti-allergic properties)15,16) 기능 등이 보고되었다. Quercetin은 aglycone 보다는 배당체인 isoquercetin (quercetin-3-glucoside, 또는 O-3-glucoside-quercetin)이나 rutin (quercetin3-rutinoside, glucose-rhamnose의 2배당체) 으로 천연식물에 더 많이 분포되어 있으며2) 배당체에 따라서 생체 이용률(bioavailability)에 차이가 관찰되어1,17,18) 이들 생체이용률이 기능성 또는 안전성에 중요한 영향을 미칠 것으로 사료된다.
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