새로운 GNPTAB 유전자 돌연변이로 진단된 뮤코지방증 2형 1례를 포함한 국내 뮤코지방증 환자의 임상적 특징에 대한 분석 Comparison of Clinical Features of 11 Korean Patients with Mucolipidosis II and III Including a Case of Mucolipidosis II with a Novel Mutation of GNPTAB원문보기
뮤코지방증 2형과 3형은 GlcNAc-1-phosphotransferase 효소의 기능 이상으로 인해 발생하는 상염색체 열성 유전질환이다. GlcNAc-1-phosphotransferase 효소의 기능 이상은 리소좀 효소의 세포 내 이동에 관여하는mannose-6-phosphate와 리소좀 효소간의 결합을 저해하여 리소좀 효소들이 세포 안으로 들어오지 못하게 된다. 리소좀 효소의 부족으로 인해 리소좀 기능 이상 및 뮤코지질의 축적으로 인해 다양한 임상을 보이게 된다. 본 연구는 새롭게 진단된 뮤코지방증 환자의 임상 및 생화학, 분자유전학적 양상을 기술하고 본원에서 치료받은 11명의 뮤코지방증 2, 3형 환자들의 임상 양상을 비교하여 분석하였다. 본 저자들은 17개월에 특징적 얼굴 모양 및 관절 구축을 주소로 내원한 환자에서 효소 검사를 통해 리조솜 효소의 혈장 내 증가를 확인하였으며 GNPTAB 유전자의 직접염기 서열분석을 통해 복합이형접합자 돌연변이 (c.3428 dupA [pAsn1143Lysfs*3], c.673C>T [p.Gln225*])를 발견하였다. 새로 진단된 환자를 포함하여 총 11명의 환자(뮤코지방증 2형: 7명, 3형: 4명)들을 대상으로 임상 양상을 분석하였고 진단 시 나이는 뮤코지방증 2형은 2세 1개월, 3형은 6세 9개월이었으며 진단 시 신장 표준편차지수는 각각 -3.2 (${\pm}1.5$), -1.3 (${\pm}1.1$)였다. 심초음파 결과에서 뮤코지방증 3형 환자들은 심장 판막의 이상만을 보였으나 2형 환자들에서는 비후성 심근증(n=3), 좌심비대(n=1)이 동반되었다. 간비비대(n=4)는 뮤코지방증 2형 환자에서만 확인되었다. 뮤코지방증 2형의 경우, 3명의 환자가 호흡 곤란으로 기관 절개 및 호흡기 보조를 받았으며 2 명의 환자가 호흡기 문제로 사망하였다. Pamidronate 치료는 4명의 뮤코지방증 3형 환자와 4명의 2형 환자에서 시행하고 있으며 유효성 및 안정성에 대한 추가적인 평가가 필요하다.
뮤코지방증 2형과 3형은 GlcNAc-1-phosphotransferase 효소의 기능 이상으로 인해 발생하는 상염색체 열성 유전질환이다. GlcNAc-1-phosphotransferase 효소의 기능 이상은 리소좀 효소의 세포 내 이동에 관여하는mannose-6-phosphate와 리소좀 효소간의 결합을 저해하여 리소좀 효소들이 세포 안으로 들어오지 못하게 된다. 리소좀 효소의 부족으로 인해 리소좀 기능 이상 및 뮤코지질의 축적으로 인해 다양한 임상을 보이게 된다. 본 연구는 새롭게 진단된 뮤코지방증 환자의 임상 및 생화학, 분자유전학적 양상을 기술하고 본원에서 치료받은 11명의 뮤코지방증 2, 3형 환자들의 임상 양상을 비교하여 분석하였다. 본 저자들은 17개월에 특징적 얼굴 모양 및 관절 구축을 주소로 내원한 환자에서 효소 검사를 통해 리조솜 효소의 혈장 내 증가를 확인하였으며 GNPTAB 유전자의 직접염기 서열분석을 통해 복합이형접합자 돌연변이 (c.3428 dupA [pAsn1143Lysfs*3], c.673C>T [p.Gln225*])를 발견하였다. 새로 진단된 환자를 포함하여 총 11명의 환자(뮤코지방증 2형: 7명, 3형: 4명)들을 대상으로 임상 양상을 분석하였고 진단 시 나이는 뮤코지방증 2형은 2세 1개월, 3형은 6세 9개월이었으며 진단 시 신장 표준편차지수는 각각 -3.2 (${\pm}1.5$), -1.3 (${\pm}1.1$)였다. 심초음파 결과에서 뮤코지방증 3형 환자들은 심장 판막의 이상만을 보였으나 2형 환자들에서는 비후성 심근증(n=3), 좌심비대(n=1)이 동반되었다. 간비비대(n=4)는 뮤코지방증 2형 환자에서만 확인되었다. 뮤코지방증 2형의 경우, 3명의 환자가 호흡 곤란으로 기관 절개 및 호흡기 보조를 받았으며 2 명의 환자가 호흡기 문제로 사망하였다. Pamidronate 치료는 4명의 뮤코지방증 3형 환자와 4명의 2형 환자에서 시행하고 있으며 유효성 및 안정성에 대한 추가적인 평가가 필요하다.
Purpose: The aim of this study was to describe the clinical and biochemical features as well as the molecular analysis of a newly diagnosed illustrative case with ML II and to analyze the clinical features of 11 Korean patients with ML II/III. Method: Including a newly diagnosed patient, total 11 pa...
Purpose: The aim of this study was to describe the clinical and biochemical features as well as the molecular analysis of a newly diagnosed illustrative case with ML II and to analyze the clinical features of 11 Korean patients with ML II/III. Method: Including a newly diagnosed patient, total 11 patients in 10 families were diagnosed as ML II (n=7) or ML III (n=4) were enrolled in the study. A diagnosis of ML II or III was made by demonstrating increased lysosomal enzyme activities in the plasma and sequence analysis of GNPTAB with characteristic clinical features. Result: A illustrative case of ML II patient was a 17 month-old boy showing characteristic facial appearance, multiple joint contractures with cardiac involvements. The enzyme assay showed increased lysosomal enzyme activities in the plasma. We identified compound heterozygous mutations in GNPTAB sequence analysis, including a frameshift (c.3428dupA [pAsn1143Lysfs*3]) and a nonsense variant c.673C>T (p.Gln225*). In total 11 patients with ML II/III, the patients with ML II showed severe growth retardation (height standard deviation score -3.2 [${\pm}1.5$]), compare to patients with ML III. Furthermore, patients with ML II patients had serious cardiac problem (n=4), hepatomegaly (n=3) and underwent tracheostomy (n=3) with further respiratory support due to respiratory distress. To improve osteoporosis and bone pain, all patients with ML III and four of 7 patients with ML II treated with intravenous pamidronate. Conclusion: Here we showed a newly diagnosed case of ML II and clinical features of 11 Korean patients with ML II or III. These data could be helpful for further diagnosis of mucolipidosis, a rare inherited metabolic disease, in Korea.
Purpose: The aim of this study was to describe the clinical and biochemical features as well as the molecular analysis of a newly diagnosed illustrative case with ML II and to analyze the clinical features of 11 Korean patients with ML II/III. Method: Including a newly diagnosed patient, total 11 patients in 10 families were diagnosed as ML II (n=7) or ML III (n=4) were enrolled in the study. A diagnosis of ML II or III was made by demonstrating increased lysosomal enzyme activities in the plasma and sequence analysis of GNPTAB with characteristic clinical features. Result: A illustrative case of ML II patient was a 17 month-old boy showing characteristic facial appearance, multiple joint contractures with cardiac involvements. The enzyme assay showed increased lysosomal enzyme activities in the plasma. We identified compound heterozygous mutations in GNPTAB sequence analysis, including a frameshift (c.3428dupA [pAsn1143Lysfs*3]) and a nonsense variant c.673C>T (p.Gln225*). In total 11 patients with ML II/III, the patients with ML II showed severe growth retardation (height standard deviation score -3.2 [${\pm}1.5$]), compare to patients with ML III. Furthermore, patients with ML II patients had serious cardiac problem (n=4), hepatomegaly (n=3) and underwent tracheostomy (n=3) with further respiratory support due to respiratory distress. To improve osteoporosis and bone pain, all patients with ML III and four of 7 patients with ML II treated with intravenous pamidronate. Conclusion: Here we showed a newly diagnosed case of ML II and clinical features of 11 Korean patients with ML II or III. These data could be helpful for further diagnosis of mucolipidosis, a rare inherited metabolic disease, in Korea.
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문제 정의
본 저자들은 최근 진단된 뮤코지방증 2형 환자를 포함하여, 총 10가계, 11명의 뮤코지방증 환자들의 임상적 특징을 분석하여 보고하고자 한다. 이를 통해 흔히 접하기 어려운 뮤코지방증 2형과 3형 환자의 임상적차이를 설명하고 2형의 환자의 임상적 양상을 기술함으로써 진단에 도움을 주고자 한다.
본 저자들은 최근 진단된 뮤코지방증 2형 환자를 포함하여, 총 10가계, 11명의 뮤코지방증 환자들의 임상적 특징을 분석하여 보고하고자 한다. 이를 통해 흔히 접하기 어려운 뮤코지방증 2형과 3형 환자의 임상적차이를 설명하고 2형의 환자의 임상적 양상을 기술함으로써 진단에 도움을 주고자 한다.
제안 방법
β-헥소사미니다제(βhexosaminidase), β-글루코시다아제(β-glucosidase) 등의 리소좀 효소활성도는 각각의 효소가 해당 기질(4-metylumbellyferryl conjugate)을 주어진 시간 내에 분해하여 유리되는 4-metylumbelliferron을 분광형 광측정기(Aminco-Bowman series 2, Thermo Fisher Scientific, Langenselbold, Germany)를 이용하여 정량적으로 측정하였다.
Arysulfatase A 활성도를 측정하기 위하여, 검체를 p-nitrocatechol sulfate 용액에 반응시켜 arylsulfatase A에 의하여 유리된 p-nitrocatechol의 양을 분광광도측정기(Beckman Coulter DU-730, Fullerton, CA)를 이용하여 측정하였다. β-헥소사미니다제(βhexosaminidase), β-글루코시다아제(β-glucosidase) 등의 리소좀 효소활성도는 각각의 효소가 해당 기질(4-metylumbellyferryl conjugate)을 주어진 시간 내에 분해하여 유리되는 4-metylumbelliferron을 분광형 광측정기(Aminco-Bowman series 2, Thermo Fisher Scientific, Langenselbold, Germany)를 이용하여 정량적으로 측정하였다.
DNA 정제 키트(Promega, Madison, WI, USA)를 이용하여 말초혈액 백혈구에서 DNA를 추출하였다. 저자들이 설계한 프라이머를 이용하여 PCR 검사를 시행했고(Model 9700, Applied Biosystems, Foster City,CA, USA), GNPTAB 유전자의 21개 엑손 및 엑손인트론 인접 부위가 증폭되었다.
리소좀 효소 검사에서 Arylsulfatase A 및 β-Hexosaminidase의 백혈구 내 활성도는 정상 범위였으나, 혈장내 활성도가 정상에 비해서 10배 이상 증가하였다(Table 1). 뮤코지방증의 분자유전학적 진단을 위해환자의 말초혈액으로부터 genomic DNA를 분리하여 중합효소연쇄반응-염기서열분석법으로 GNPTAB 유전자를 검사하였다. 기존에 보고된 바 있는5) 병적 변이(pathogenic variant)인 c.
이전에 보고된 환자들을 포함하여6,7), 2002년부터 2016년까지 삼성서울병원을 내원한 10가계로부터의 11명의 한국인 뮤코지방증 환자를 대상으로 후향적 의무기록 고찰을 통하여 임상적 특징을 분석하였다. 본 연구는 삼성서울병원 임상 시험 심사 위원회의 승인을 거쳐 환자와 보호자의 동의서를 받아 시행되었다(IRBFile No.
DNA 정제 키트(Promega, Madison, WI, USA)를 이용하여 말초혈액 백혈구에서 DNA를 추출하였다. 저자들이 설계한 프라이머를 이용하여 PCR 검사를 시행했고(Model 9700, Applied Biosystems, Foster City,CA, USA), GNPTAB 유전자의 21개 엑손 및 엑손인트론 인접 부위가 증폭되었다. 증폭 산물을 BigDye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit(Applied Biosystems)를 이용하여 ABI 3100 유전자분석기(Applied Biosystems)로 검사하였으며, GNPTAB(NM_024312.
저자들이 설계한 프라이머를 이용하여 PCR 검사를 시행했고(Model 9700, Applied Biosystems, Foster City,CA, USA), GNPTAB 유전자의 21개 엑손 및 엑손인트론 인접 부위가 증폭되었다. 증폭 산물을 BigDye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit(Applied Biosystems)를 이용하여 ABI 3100 유전자분석기(Applied Biosystems)로 검사하였으며, GNPTAB(NM_024312.4)를 참고하여 유전자 염기서열을 분석하였다.
대상 데이터
모든 환자에서 리소좀 효소의 혈장 내 효소 활성도가 정상치보다 높게 측정되었으며 백혈구 내 효소 활성도는 증가하지 않았다. GNPTAB 유전자 검사는 총 9명의 환자(2형 5명, 2형 4명)에서 시행하였고 병적 변이의 존재를 확인하였다(data not shown).
모든 환자에서 골절력은 없었으나, 골성 통증은 2명의 3형 환자에서 호소하였다. Pamidronate 치료는 총 8명의 환자(ML III 4명, ML II 4명)에서 시행하였으며 총 치료 기간은 9개월(range 3-35개월) 이었다. 골성통증을 호소한 2명의 환자는 총 6개월간 치료하였으나 통증의 호전은 뚜렷하지 않았으며, 35개월간 치료한 1명의 3형 환자에서는 요추의 골다공증 소견이(z-score=-3.
승모판과 대동맥판 비후와 역류가 심한 심장병이 관찰되었으며 1명의 환자는 관상동맥 폐쇄로 인하여 관상동맥 우회술을 받았다. 기관 절개나 인공호흡기가 필요했던 환자는 총 3명이며 간비대는 3명에서 관찰되었다. 3형 환자들의 경우, 진단 시 평균 신장 표준편차점수는 -1.
뮤코지방증 2형은 생후 1년동안 발육이 저하되고 2년내로 성장이 멈추는 것이 특징적으로 본 연구에서 뮤코지방증 2형 환자들은 대부분 2세 정도의 유아기에 진단되었다. 대부분 생후 10년 이내에 사망하는 것으로 알려져 있으며 본 연구에서는 총 2명의 환자가 호흡기 문제로 사망하였다. 뮤코지방증 3형은 2형보다 증상이 심하지 않고 2-4세 경에 임상 증상이나타나며 본 연구에서는 6세 9개월 정도의 학령기에 진단되었다.
대부분 생후 10년 이내에 사망하는 것으로 알려져 있으며 본 연구에서는 총 2명의 환자가 호흡기 문제로 사망하였다. 뮤코지방증 3형은 2형보다 증상이 심하지 않고 2-4세 경에 임상 증상이나타나며 본 연구에서는 6세 9개월 정도의 학령기에 진단되었다. 뮤코다당증 2형 환자들은 진단시 평균 신장 SDS가 -3.
총 10가계로부터의 11 명의 환자 중 임상적인 특징으로 분류된 뮤코지방증2형은 7명이었으며 3형은 4명이었다(Table 2). 2형 환자들은 유아기에 조기 진단되었으며 진단 시 나이의 중간값은 2세 1개월이었다(range 1세 6개월-2세 7개월), 3형 환자들은 2형 환자들에 비해 비교적 늦은 나이에 진단되어 중간값은 6세 9개월이었다(range 3세 10개월-11세 3개월).
환아(Patient A)는 생후 17개월, 남아로 관절 구축 및 발달 지연을 주소로 내원하였다. 재태 연령 38주 2일, 출생 체중 2,520g (3백분위수 미만)으로 출생하였으며 근친간이 아닌 한국인 부모의 첫아이로 출생시 특이 증상은 없었다.
성능/효과
Pamidronate 치료는 총 8명의 환자(ML III 4명, ML II 4명)에서 시행하였으며 총 치료 기간은 9개월(range 3-35개월) 이었다. 골성통증을 호소한 2명의 환자는 총 6개월간 치료하였으나 통증의 호전은 뚜렷하지 않았으며, 35개월간 치료한 1명의 3형 환자에서는 요추의 골다공증 소견이(z-score=-3.5) 정상으로 호전되었다. 치료와 관련된 부작용은 발진 등이 있었으나 대부분 특별한 치료 없이 호전되었으며, 약과 관련된 중대한 부작용은 없었다.
또한 종결 변이(nonsense variant)인 c.673C>T (p. Gln225*)가 이형접합으로 확인되었으며 이는 기존에 보고된 바 없는 신생 변이(novel variant)이나, 조기 종결(early termination)을 유발하는 변이의 성격상 질환과 관련된 병적 변이의 가능성이 높다고 판단하였다(Fig. 2).
모든 환자에서 골절력은 없었으나, 골성 통증은 2명의 3형 환자에서 호소하였다. Pamidronate 치료는 총 8명의 환자(ML III 4명, ML II 4명)에서 시행하였으며 총 치료 기간은 9개월(range 3-35개월) 이었다.
모든 환자에서 리소좀 효소의 혈장 내 효소 활성도가 정상치보다 높게 측정되었으며 백혈구 내 효소 활성도는 증가하지 않았다. GNPTAB 유전자 검사는 총 9명의 환자(2형 5명, 2형 4명)에서 시행하였고 병적 변이의 존재를 확인하였다(data not shown).
생후 5개월부터 관절 구축 및 발달 지연이 뚜렷하여 재활치료를 받고 있었으며 생후 15개월경 타원에서 두개유합증으로 수술을 받았다. 신체 검진상 신장 74cm (3 백분위수 미만), 체중 9.5kg(3 백분위수 미만)이었으며 높고 좁은 이마, 낮은 콧대 등의 소견을 보였다. 호흡음은 깨끗하였고, 심음은 규칙적이었으며 좌측 늑골 하연에서 1-2도의 수축기 잡음이 청진되었다.
5) 정상으로 호전되었다. 치료와 관련된 부작용은 발진 등이 있었으나 대부분 특별한 치료 없이 호전되었으며, 약과 관련된 중대한 부작용은 없었다.
특징적인 외모 및 관절 구축은 모든 환자들에서 관찰되었으며, 2형 환자들의 경우, 진단 시 평균 신장 표준편차점수(Standard deviation score, SDS)가 -3.2(±1.5)로 초기부터 성장 패턴이 저하되고 3백분위수 미만의 심한 저신장이 진단 시 대부분 관찰되었다(N=6/7, 83%).
후속연구
Pamidronate 정주를 통해 움직임이 호전되고 신체적 능력이 증가하였으나 아직 장기 치료에 대한 유효성,안전성 평가 및 치료의 시작과 중단 시기에 대한 추가 연구가 필요하다.
뮤코지방증 2형과 3형의 특징적인 임상증상의 이해는 리소좀 효소 검사 및 유전자 분석을 통해 뮤코지방증의 빠른 진단을 가능하게 할 것이다. 아직까지는 근본적인 치료법은 없지만, 뮤코지방증 환자들의 자연 경과를 파악하고 pamidronate 치료를 포함한 적절한 대증요법을 통해 합병증의 이환률을 낮추고 환자의 건강 관련 삶의 질을 높일 수 있을 수 있기를 기대한다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
GNPTAB 유전자의 돌연변이는 무엇의 결핍을 유발하는가?
2)에 위치하고 있는 GNPTAB 유전자의 돌연변이를 확인할 수 있으며 100개 이상의 돌연변이가 보고 되었다2). GNPTAB 유전자의 돌연변이는 Mannose6-phosphate (M6P)의 합성에 관여하는 UDP-Nacetylglucoseamine-1-phosphotransferase(GlcNAc-phosphotransferase) 효소의 결핍을 유발 하여 몸의 조직과 세포 안에 뮤코지질과 탄수화물 복합체가 축적된다3). 이로 인해 특징적인 얼굴 모양 및 골격계 이상, 발달 지연이 뚜렷하게 나타난다.
뮤코지방증 2형과 3형의 원인은?
뮤코지방증 2형과 3형은 GlcNAc-1-phosphotransferase 효소의 기능 이상으로 인해 발생하는 상염색체 열성 유전질환이다. GlcNAc-1-phosphotransferase 효소의 기능 이상은 리소좀 효소의 세포 내 이동에 관여하는mannose-6-phosphate와 리소좀 효소간의 결합을 저해하여 리소좀 효소들이 세포 안으로 들어오지 못하게 된다.
GNPTAB 유전자의 돌연변이로 나타나는 신체적 특징은?
GNPTAB 유전자의 돌연변이는 Mannose6-phosphate (M6P)의 합성에 관여하는 UDP-Nacetylglucoseamine-1-phosphotransferase(GlcNAc-phosphotransferase) 효소의 결핍을 유발 하여 몸의 조직과 세포 안에 뮤코지질과 탄수화물 복합체가 축적된다3). 이로 인해 특징적인 얼굴 모양 및 골격계 이상, 발달 지연이 뚜렷하게 나타난다. 그 외에 두개골과 얼굴에 다양한 병변이 나타나고 성장도 지연되며 각막 혼탁을 비롯한 안과적 이상을 동반한다. 특징적인 검사 소견으로는 섬유아세포의 세포질에 다수의 봉입체(inclusion body)가 관찰되며, 혈청 내 리소좀 효소의 활성도 증가, GlcNAc-phosphotransferase 활성도의 감소를 보인다4).
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