미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)은 비호지킨 림프종에서 가장 흔한 형태이다. DLBCL에서 약물치료에 대한 연구가 많은 진전을 보였지만, 아직 많은 환자의 경우 DLBCL로 인한 사망률이 상당하다. 따라서 DLBCL에 대한 이해와 새로운 표적 치료제의 개발이 필요하다. PDE (인산이에스테르 가수분해효소)4B는 최근 시행된 유전자 발현 프로파일링에서 약제내성을 가지는 DLBCL에서 과발현 되는 유전자로 밝혀졌다. PDE4B의 주된 역할은 이차전달자인 고리형 AMP (cylclic AMP, cAMP)를 5'AMP로의 가수분해를 촉진시켜 cAMP를 비활성화 시키는 것이다. cAMP는 B 세포에서 세포증식 저해와 세포사멸을 유도하고 PDE4B는 B 세포에서 이러한 cAMP의 기능을 소멸시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 PDE4B의 과발현이 어떤 기작에 의한 것인지는 연구가 미비하다. 본 논문에서는 비정상적으로 발현된 마이크로 RNA (microRNA, miRNA)가 PDE4B의 과발현에 관련되어 있을 것이라는 가정하에 실험을 진행하였다. PDE4B 3'-UTR에는 세 개의 miR-23b 예상 결합부위가 존재하고, 이는 luciferase reporter assay를 통해서 확인하였다. 흥미롭게도, miR-23b 결합 부위들은 인간에서부터 도마뱀에 이르기까지 진화적으로 보존되어 있었고, 이는 세포 생리학적 측면에서 PDE4B-miR-23b 사이의 상호작용이 중요한 역할을 수행함을 암시하고 있다. miR-23b의 과발현은 PDE4B의 mRNA 발현을 감소시키고 세포내의 cAMP의 농도를 증가시켰다. 뿐만 아니라, miR-23b의 발현은 아데닐산고리화효소(adenylyl cyclase)의 활성약제인 forskolin이 처리된 경우에만 DLBCL 세포들의 증식과 생존을 억제하였다. 이는 miR-23b는 PDE4B 발현을 감소시킴으로써 세포증식과 생존을 조절함을 보여주는 것이다. 이를 통해 생각해 볼 때, miR-23b는 PDE4B를 억제함으로써 DLBCL에서 나타나는 항암제 내성을 극복할 수 있고, 따라서 miR-23b는 잠재적 종양 억제자로서 효과적인 치료적 타겟으로 예상된다.
미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)은 비호지킨 림프종에서 가장 흔한 형태이다. DLBCL에서 약물치료에 대한 연구가 많은 진전을 보였지만, 아직 많은 환자의 경우 DLBCL로 인한 사망률이 상당하다. 따라서 DLBCL에 대한 이해와 새로운 표적 치료제의 개발이 필요하다. PDE (인산이에스테르 가수분해효소)4B는 최근 시행된 유전자 발현 프로파일링에서 약제내성을 가지는 DLBCL에서 과발현 되는 유전자로 밝혀졌다. PDE4B의 주된 역할은 이차전달자인 고리형 AMP (cylclic AMP, cAMP)를 5'AMP로의 가수분해를 촉진시켜 cAMP를 비활성화 시키는 것이다. cAMP는 B 세포에서 세포증식 저해와 세포사멸을 유도하고 PDE4B는 B 세포에서 이러한 cAMP의 기능을 소멸시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 PDE4B의 과발현이 어떤 기작에 의한 것인지는 연구가 미비하다. 본 논문에서는 비정상적으로 발현된 마이크로 RNA (microRNA, miRNA)가 PDE4B의 과발현에 관련되어 있을 것이라는 가정하에 실험을 진행하였다. PDE4B 3'-UTR에는 세 개의 miR-23b 예상 결합부위가 존재하고, 이는 luciferase reporter assay를 통해서 확인하였다. 흥미롭게도, miR-23b 결합 부위들은 인간에서부터 도마뱀에 이르기까지 진화적으로 보존되어 있었고, 이는 세포 생리학적 측면에서 PDE4B-miR-23b 사이의 상호작용이 중요한 역할을 수행함을 암시하고 있다. miR-23b의 과발현은 PDE4B의 mRNA 발현을 감소시키고 세포내의 cAMP의 농도를 증가시켰다. 뿐만 아니라, miR-23b의 발현은 아데닐산고리화효소(adenylyl cyclase)의 활성약제인 forskolin이 처리된 경우에만 DLBCL 세포들의 증식과 생존을 억제하였다. 이는 miR-23b는 PDE4B 발현을 감소시킴으로써 세포증식과 생존을 조절함을 보여주는 것이다. 이를 통해 생각해 볼 때, miR-23b는 PDE4B를 억제함으로써 DLBCL에서 나타나는 항암제 내성을 극복할 수 있고, 따라서 miR-23b는 잠재적 종양 억제자로서 효과적인 치료적 타겟으로 예상된다.
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common type of non-hodgkin lymphoma. Advances in the chemotherapeutic treatment of this disease have improved the outcomes of DLBCL; nonetheless, many patients still die of DLBCL, and therefore, a better understanding of this disease and identificati...
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common type of non-hodgkin lymphoma. Advances in the chemotherapeutic treatment of this disease have improved the outcomes of DLBCL; nonetheless, many patients still die of DLBCL, and therefore, a better understanding of this disease and identification of novel therapeutic targets are urgently required. In a recent gene expression profiling study, PDE (phosphodiesterase) 4B was found to be overexpressed in chemotherapy-resistant tumors. The major function of PDE4B is to inactivate the second messenger cyclic 3',5' monophosphate (cAMP) by catalyzing the hydrolysis of cAMP to 5'AMP. It is known that cAMP induces cell cycle arrest and/or apoptosis in B cells, and PDE4B abolishes cAMP's effect on B cells. However, the mechanism by which PDE4B is overexpressed remains unclear. Here, we show that the aberrant expression of miRNA may be associated with the overexpression of this gene. The PDE4B 3' untranslated region (UTR) has three functional binding sites of miR-23b, as confirmed by luciferase reporter assays. Interestingly, miR-23b-binding sites were evolutionarily conserved from humans to lizards, implying the critical role of PDE4B-miR-23b interaction in cellular physiology. The ectopic expression of miR-2 3b repressed PDE4B mRNA levels and enhanced intracellular cAMP concentrations. Additionally, miR-23b expression inhibited cell proliferation and survival of DLBCL cells only in the presence of forskolin, an activator of adenylyl cyclase, suggesting that miR-23b's effect is via the downregulation of PDE4B. These results together suggest that miR-23b could be a therapeutic target for overcoming drug resistance by repressing PDE4B in DLBCL.
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common type of non-hodgkin lymphoma. Advances in the chemotherapeutic treatment of this disease have improved the outcomes of DLBCL; nonetheless, many patients still die of DLBCL, and therefore, a better understanding of this disease and identification of novel therapeutic targets are urgently required. In a recent gene expression profiling study, PDE (phosphodiesterase) 4B was found to be overexpressed in chemotherapy-resistant tumors. The major function of PDE4B is to inactivate the second messenger cyclic 3',5' monophosphate (cAMP) by catalyzing the hydrolysis of cAMP to 5'AMP. It is known that cAMP induces cell cycle arrest and/or apoptosis in B cells, and PDE4B abolishes cAMP's effect on B cells. However, the mechanism by which PDE4B is overexpressed remains unclear. Here, we show that the aberrant expression of miRNA may be associated with the overexpression of this gene. The PDE4B 3' untranslated region (UTR) has three functional binding sites of miR-23b, as confirmed by luciferase reporter assays. Interestingly, miR-23b-binding sites were evolutionarily conserved from humans to lizards, implying the critical role of PDE4B-miR-23b interaction in cellular physiology. The ectopic expression of miR-2 3b repressed PDE4B mRNA levels and enhanced intracellular cAMP concentrations. Additionally, miR-23b expression inhibited cell proliferation and survival of DLBCL cells only in the presence of forskolin, an activator of adenylyl cyclase, suggesting that miR-23b's effect is via the downregulation of PDE4B. These results together suggest that miR-23b could be a therapeutic target for overcoming drug resistance by repressing PDE4B in DLBCL.
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문제 정의
B 세포내에서 cAMP가 AMP로의 가수분해는 주로 PDE4B에 의한다. 따라서, miR-23b에 의한 PDE4B 유전자의 발현감소가 cAMP 농도에 미치는 영향을 조사하였다. Adenylyl cyclase 활성약제인 forskolin을 처리했을 때, 대조군에 비해 miR-23b 과발현 세포주에서 cAMP 농도 증가폭이 두드러짐을 확인하였다(Fig.
본 연구에서는 DLBCL에서 항암제 내성에 관여된 PDE4B 유전자를 표적하는 tumor suppressor miRNA를 발굴하여 그 기능을 분석하고 치료표적으로써의 가능성을 검증하고자 하였다.
제안 방법
Forskolin이 세포 분열에 미치는 영향을 분석하기 위하여, OCI-Ly1 MSCV와 MSCV-miR-23b 세포주에 Forskolin 40μM을 처리하였다. 24, 48, 72, 96시간 후에 MTT를 처리하고 흡광도를 분석하거나 hematocytometer를 이용하여 세포수를 분석하였다. 모든 실험 결과는 평균 ± 표준편차로 표시하였고, Student t-test를 이용하여 통계적 유의성을 검증하였다[14].
Forskolin이 세포 분열에 미치는 영향을 분석하기 위하여, OCI-Ly1 MSCV와 MSCV-miR-23b 세포주에 Forskolin 40μM을 처리하였다.
Luciferase assay 결과를 림프종 세포주인 OCI-Ly1에서 재확인 하기 위해 MSCV retroviral vector를 이용하여 miR-23b를 안정적으로 발현시켰다. MiR-23b 과발현 세포주는 대조군에 비하여 약 15배 과발현 되었고(Fig.
Luciferase reporter 실험을 위하여 WT 또는 mutant(MUT) PDE4B 3´-UTR을 control 또는 miR-23b oligonucleotides와 cotransfection 하여 24시간 후에 dual-luciferase reporter assay을 수행하였다.
Ly1-MSCV 또는 -miR-23b 세포주에 Adenylyl cyclase 활성화 약제인 forskolin (40 μM, 1 hr)을 처리한 후 cell lysate를 준비하였으며, Parameter cAMP Assay Kit (R&D Systems)를 이용하여 세포내 cAMP 농도를 측정하였다[11].
MiR-23b 과발현 OCI-Ly1 세포주 제작을 위하여, miR-23b precursor 서열을 Murine Stem Cell Virus (MSCV)-puro retroviral vector의 BglII/EcoRI 자리에 클로닝하여 바이러스 형태로 OCI-Ly1 세포주에 감염 후 puromycin으로 selection하였다[8]. 클로닝에 사용한 primer는 다음과 같다: MSCVmiR-23b-forward tttttagatctggtccctgcatttttcttca; MSCV-miR23b-reverse tttgaattcacaaagcggaaaccaatcac.
1A). MiR-23b 또는 대조군oligonucleotides와 WT 또는 PDE4B MUT1, 2, 3 constructs을 cotransfection한 후 luciferase reporter assays를 수행하였다(Fig. 1B). 예상 결합자리가 WT일 경우 miR-23b oligonucleotides에 의해 luciferase 활성이 약 70% 감소하였으나, 세 개의 결합자리가 모두 변이된 MUT3의 경우는 거의 감소하지 않음을 관찰하였다.
정상 또는 종양 B 세포에서는 세포 분열을 저해하고 세포사를 유도한다. MiR-23b 세포주에서 PDE4B 유전자의 발현감소에 의한 cAMP 농도 증가가 세포 분열과 생존에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 대조군과 miR-23b 과발현 OCI-Ly1 세포주에 DMSO 또는 forskolin을 처리한 후 세포수 분석과 MTT assay를 이용하여 세포 생존도를 분석하였다. Forskolin을 첨가하여 세포내 cAMP 농도를 증가하였을 때, 예상대로 miR-23b 과발현 세포주의 세포 분열과 세포 생존도가 대조군에 비해 크게 감소하였다(Fig.
MiR-23b 예상 결합자리가 PDE4B 3´-UTR에 존재함을 알고, 실제 miR-23b와 PDE4B mRNA와 직접적으로 결합하는지 분석하기 위하여 luciferase assay를 수행하였다.
MiR-23b에 의한 PDE4B 유전자의 발현 조절이 진화적으로 보존되어 있는지 알아보기 위하여, 인간으로부터 도마뱀에 이르기까지 PDE4B 3'-UTR의 miR-23b 결합자리를 분석하였다.
항암제 내성을 보이는 DLBCL 환자 샘플 특이적으로 PDE4B 유전자가 과발현되어 있으나, 정확한 기작은 아직 밝혀지지 않은 상태이다. MiRNA의 비정상적인 조절이 종양 유전자의 과발현, 종양 억제 유전자의 저발현, 또는 항암제 내성을 비롯하여 암 발생과 관련이 있다는 보고에 근거하여[13], 본 연구실에서는 PDE4B를 표적하는 miRNA를 발굴하고자 표적 예측 프로그램(TargetScan, 버전 6.2)을 사용하였다[8]. MiR-23b 예상 결합자리가 PDE4B 3´-UTR에 존재함을 알고, 실제 miR-23b와 PDE4B mRNA와 직접적으로 결합하는지 분석하기 위하여 luciferase assay를 수행하였다.
Putative miR-23b binding sites on PDE4B 3’ UTR from human to lizard were aligned with miR-23b using TargetScan.
MUT1은 첫 번째 결합자리만, MUT2는 첫 번째와 두 번째, MUT3은 세 결합자리 모두 변이된 PDE4B 3´-UTR을 의미한다. 변이된 nucleotides는 Sanger sequencing을 통하여 확인하였다. Luciferase reporter 실험을 위하여 WT 또는 mutant(MUT) PDE4B 3´-UTR을 control 또는 miR-23b oligonucleotides와 cotransfection 하여 24시간 후에 dual-luciferase reporter assay을 수행하였다.
대상 데이터
(Santa Cruz, CA, USA) 및 Cell Signaling Technology (Danvers, MA, USA)에서 구입하였다. Adenylyl cyclase 활성약제인 forskolin은 Sigma 제품을 이용하였다.
본 실험에서 사용된 human embryonic kidney (HEK) 293과 OCI-Ly1 DLBCL 세포주는 10% FBS와 1% 항생제가 포함에서 배양하였다. Western blot에 사용된 1차 항체와 2차 항체들은 Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, CA, USA) 및 Cell Signaling Technology (Danvers, MA, USA)에서 구입하였다. Adenylyl cyclase 활성약제인 forskolin은 Sigma 제품을 이용하였다.
본 실험에서 사용된 human embryonic kidney (HEK) 293과 OCI-Ly1 DLBCL 세포주는 10% FBS와 1% 항생제가 포함에서 배양하였다. Western blot에 사용된 1차 항체와 2차 항체들은 Santa Cruz Biotechnology Inc.
데이터처리
모든 실험 결과는 평균 ± 표준편차로 표시하였고, Student t-test를 이용하여 통계적 유의성을 검증하였다[14].
이론/모형
3. Intracellular cAMP levels in control or miR-23b-expressing cells were measured after forskolin treatment using ELISA-based assays. Ectopic expression of miR-23b enhanced increase of cAMP concentrations after forskolin treatment (40 μM, 1 hr) in OCI-Ly1 cells.
클로닝에 사용한 primer는 다음과 같다: MSCVmiR-23b-forward tttttagatctggtccctgcatttttcttca; MSCV-miR23b-reverse tttgaattcacaaagcggaaaccaatcac. MiR-23b와 PDE4B 발현 정도를 확인하기 위하여 각각 Stem-loop real-time qRTPCR(Life Technologies)과 SYBR Green(Enzynomics, Daejeon, Korea)을 이용한 real-time qRT-PCR을 수행하였고, PDE4B와 miR-23b의 상대적 발현정도는 2-△△Ct 공식을 이용하였다.
성능/효과
따라서, miR-23b에 의한 PDE4B 유전자의 발현감소가 cAMP 농도에 미치는 영향을 조사하였다. Adenylyl cyclase 활성약제인 forskolin을 처리했을 때, 대조군에 비해 miR-23b 과발현 세포주에서 cAMP 농도 증가폭이 두드러짐을 확인하였다(Fig. 3). 이는 PDE4B 유전자가 miR-23b에 의해 발현이 감소됨으로써 나타나는 결과임을 나타낸다.
MiR-23b 세포주에서 PDE4B 유전자의 발현감소에 의한 cAMP 농도 증가가 세포 분열과 생존에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 대조군과 miR-23b 과발현 OCI-Ly1 세포주에 DMSO 또는 forskolin을 처리한 후 세포수 분석과 MTT assay를 이용하여 세포 생존도를 분석하였다. Forskolin을 첨가하여 세포내 cAMP 농도를 증가하였을 때, 예상대로 miR-23b 과발현 세포주의 세포 분열과 세포 생존도가 대조군에 비해 크게 감소하였다(Fig. 4B, Fig. 4D). 흥미롭게도, DMSO를 처리한 경우에는 대조군과 miR-23b 과발현 세포주에서 세포분열과 세포 생존도의 차이가 관찰되지 않았다(Fig.
예상 결합자리가 WT일 경우 miR-23b oligonucleotides에 의해 luciferase 활성이 약 70% 감소하였으나, 세 개의 결합자리가 모두 변이된 MUT3의 경우는 거의 감소하지 않음을 관찰하였다. MUT1, 2의 luciferase 활성이 거의 같음을 고려할 때, 두 번째 결합자리는 기능을 하지 않고 첫 번째와 세 번째 자리에 miR-23b가 직접적으로 결합함을 알 수 있다.
Luciferase assay 결과를 림프종 세포주인 OCI-Ly1에서 재확인 하기 위해 MSCV retroviral vector를 이용하여 miR-23b를 안정적으로 발현시켰다. MiR-23b 과발현 세포주는 대조군에 비하여 약 15배 과발현 되었고(Fig. 1C), PDE4B mRNA는 90% 감소하였음을 고려할 때, miR-23b는 PDE4B mRNA를 직접적으로 표적함을 알 수 있다(Fig. 1D).
PKC β와 항암제 내성에 관한 실험은 본 연구실에서 진행중이다. PDE4B 유전자의 과발현은 여러가지 기작을 통하여 나타날 수 있을 것으로 예상되나, 림프종에서 miR-23b의 발현 감소도 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 본 연구를 통하여 알 수 있다. 따라서, 림프종 환자 샘플에서 miR-23b의 발현을 분석함으로써 이 문제에 좀 더 접근을 할 수 있으리라 짐작된다.
1B). 예상 결합자리가 WT일 경우 miR-23b oligonucleotides에 의해 luciferase 활성이 약 70% 감소하였으나, 세 개의 결합자리가 모두 변이된 MUT3의 경우는 거의 감소하지 않음을 관찰하였다. MUT1, 2의 luciferase 활성이 거의 같음을 고려할 때, 두 번째 결합자리는 기능을 하지 않고 첫 번째와 세 번째 자리에 miR-23b가 직접적으로 결합함을 알 수 있다.
후속연구
DLBCL의 유전자 발현 분석을 통하여, 형태학적으로는 매우 비슷하나 임상 양상으로는 아주 다양한 이유를 설명할 수 있는 계기가 되었다. 따라서, DLBCL의 분자 유전학적 이해는 biomarker와 환자 맞춤형 표적 항암 치료제 개발에 크게 기여할 것으로 기대된다.
PDE4B 유전자의 과발현은 여러가지 기작을 통하여 나타날 수 있을 것으로 예상되나, 림프종에서 miR-23b의 발현 감소도 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 본 연구를 통하여 알 수 있다. 따라서, 림프종 환자 샘플에서 miR-23b의 발현을 분석함으로써 이 문제에 좀 더 접근을 할 수 있으리라 짐작된다. 위 결과를 종합해 볼 때, miR-23b는 PDE4B의 발현 감소를 유도하여 림프종의 증식을 억제할 수 있는 종양 억제 유전자의 역할을 할 것으로 예상되며, 림프종 환자에서 miR-23b의 발현을 정상적으로 회복시킬 수 있는 방안이 림프종 환자의 치료율을 높일 수 있으리라 기대된다.
따라서, 림프종 환자 샘플에서 miR-23b의 발현을 분석함으로써 이 문제에 좀 더 접근을 할 수 있으리라 짐작된다. 위 결과를 종합해 볼 때, miR-23b는 PDE4B의 발현 감소를 유도하여 림프종의 증식을 억제할 수 있는 종양 억제 유전자의 역할을 할 것으로 예상되며, 림프종 환자에서 miR-23b의 발현을 정상적으로 회복시킬 수 있는 방안이 림프종 환자의 치료율을 높일 수 있으리라 기대된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
PDE4B의 주된 역할은 무엇인가?
PDE (인산이에스테르 가수분해효소)4B는 최근 시행된 유전자 발현 프로파일링에서 약제내성을 가지는 DLBCL에서 과발현 되는 유전자로 밝혀졌다. PDE4B의 주된 역할은 이차전달자인 고리형 AMP (cylclic AMP, cAMP)를 5'AMP로의 가수분해를 촉진시켜 cAMP를 비활성화 시키는 것이다. cAMP는 B 세포에서 세포증식 저해와 세포사멸을 유도하고 PDE4B는 B 세포에서 이러한 cAMP의 기능을 소멸시키는 것으로 알려져 있다.
비호지킨 림프종에서 가장 흔한 형태는 무엇인가?
미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)은 비호지킨 림프종에서 가장 흔한 형태이다. DLBCL에서 약물치료에 대한 연구가 많은 진전을 보였지만, 아직 많은 환자의 경우 DLBCL로 인한 사망률이 상당하다.
미만성 거대 B 세포 림프종의 사망률은 어떠한가?
미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)은 B 세포 림프구 유래의 암으로, 림프종의 50% 정도를 차지할 만큼 가장 흔한 형태이다[15]. B 세포 표면에서 주로 발견되는 세포 표면 단백질인 CD20에 대한 단일 클론 항체인 Rituximab이 기존의 표준 항암 치료 요법에 더해진 면역항암제 병용요법이 개발되어 생존률이 향상되었지만, 사망률이 40%에 이르는 것으로 나타나고 있다. DLBCL의 치유율을 높이기 위해서 이 암을 분자 세포 유전학적인 이해와 이를 바탕으로 한 표적 치료제의 개발이 시급한 상황이다[16].
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