[논문]페놀 화합물로부터 HMG-CoA reductase 저해 활성 물질 탐색

손건호; 이주연; 이정순; 강삼식; 손호용; 권정숙

doi:10.5352/jls.2017.27.3.325

페놀 화합물로부터 HMG-CoA reductase 저해 활성 물질 탐색
Screening of Phenolic Compounds with Inhibitory Activities against HMG-CoA Reductase 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.27 no.3 = no.203, 2017년, pp.325 - 333

손건호 (안동대학교 생활과학대학 식품영양학과) , 이주연 (안동대학교 생활과학대학 식품영양학과) , 이정순 (경상북도산림자원개발원) , 강삼식 (서울대학교 천연물과학연구소) , 손호용 (안동대학교 생활과학대학 식품영양학과) , 권정숙 (안동대학교 생활과학대학 식품영양학과)

초록
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심혈관계 질환은 질환별 사망률 순위에 있어서 세계에서는 1위이며, 우리나라에서는 2위인 질병이다. 심혈관계 질환 발생의 주 위험 요인인 콜레스테롤은 HMG-CoA reductase에 의해 간에서 신생합성이 조절된다. 현재 고콜레스테롤혈증 치료에 statin이 널리 사용되고 있지만 광범위한 부작용이 보고되고 있어서 이를 대체하거나 보조할 수 있는 천연물 유래의 기능성 물질 개발이 필요한 실정이다. 따라서 본 연구에서는 혈장 콜레스테롤 감소 활성을 가지는 물질을 발굴하고자 71종의 페놀 및 그와 관련된 화합물들을 대상으로 10ug/ml 농도에서 HMG-CoA reductase 저해 활성을 탐색하였다. 그 결과, 1,4-naphthoquinone의 HMG-CoA reductase 저해율이 99.4%로 가장 높았고, 다음으로 plumbagin 91.4%, pentagalloyl ${\beta}-D-glucose$ 46.6%, 2,4-dihydroxybenzoic acid 40.9%, shikonin 37.7%, 1,2-naphthoquinone 36.6%, trans-cinnamic acid 32.0%, acetonylgeraniin 30.2%, benzoic acid 28.5%, geraniin 28.3%, gentisic acid 22.3%의 순이었다. $IC_{50}$값을 계산한 결과, 1,4-naphthoquinone가 $2.1{\mu}g/ml$로 가장 낮았으며, plumbagin과 pentagalloyl ${\beta}-D-glucose$은 각각 $5.8{\mu}g/ml$과 $13.1{\mu}g/ml$으로 나타났다. 1,4-naphthoquinone과 plumbagin의 경우, $5{\mu}g/ml$에서도 각각 90.3%와 43.3%의 저해율을 나타내었다.

Abstract ▼ AI-Helper

High level of plasma cholesterol is strongly associated with the development of atherosclerosis and coronary heart disease. Clinical trials designed to reduce plasma cholesterol level by diet or pharmacological intervention have resulted in marked reduction of disease incidence. The enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase which reduces cholesterol biosynthesis in the liver is the key enzyme of the mevalonate pathway that produces cholesterol. In this study, 71 naturally occurring phenolic compounds were tested for inhibitory activities against HMG-CoA reductase. Eleven compounds out of 71 showed inhibitory activities: three hydrolyzable tannin (geraniin, acetonyl geraniin and pentagalloyl ${\beta}-D-glucose$), four benzoic acid derivatives (benzoic acid, trans-cinnamic acid, 2,4-dihydroxybenzoic acid and 2,5-dihydroxybenzoic acid), and four naphthoquinone derivatives (1,2-naphthoquinone, 1,4-naphthoquinone, plumbagin and shikonin). At the concentration of $10{\mu}g/ml$, 1,4-naphthoquinone inhibited HMG-CoA reductase by 99.4%, and then plumbagin 91.4%, pentagalloyl ${\beta}-D-glucose$ 46.6%, 2,4-dihydroxybenzoic acid 40.9%, shikonin 37.7%, 1,2-naphthoquinone 36.6%, trans-cinnamic acid 32.0%, acetonyl geraniin 30.2%, benzoic acid 28.5%, geraniin 28.3% and 2,5-dihydroxybenzoic acid 22.3%, respectively. $IC_{50}$ values of 1,4-naphthoquinone and plumbagin was $2.1{\mu}g/ml$ and $5.8{\mu}g/ml$, respectively.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

Polyphenol은 화학적 구조에 따라 체내 흡수율, 항산화 활성, 세포 수용체 및 효소와의 상호 작용도 매우 다양한 것으로 알려져 있다[65]. 따라서 본 연구에서는 식물로부터 혈장 콜레스테롤 감소 활성을 가지는 물질을 발굴하고자 이전의 선행연구를 통하여 식물체로부터 분리한 phenol compound 및 관련 화합물 71종에 대해 HMG-CoA reductase 저해 활성을 탐색하였다.

제안 방법

HMG-CoA reductase 활성 저해율(%)은 blank의 흡광도 변화(100% 활성)에 대한 시료의 흡광도 변화로 계산하였다[저해율(%) = (1–시료의 흡광도 변화/Blank의 흡광도 변화) ×100].
HMG-CoA reductase 활성 저해율(%)은 blank의 흡광도 변화(100% 활성)에 대한 시료의 흡광도 변화로 계산하였다[저해율(%) = (1–시료의 흡광도 변화/Blank의 흡광도 변화) ×100]. HMG-CoA reductase 활성 저해율이 20% 이상인 시료들에 대해서는 저해율 50%를 나타내는 시료 농도(IC₅₀)를 구하였다.
, Sunnyvale, CA, USA). Pravastatin을 positive control로 사용하여 시료의 저해 활성과 비교하였다. HMG-CoA reductase 활성 저해율(%)은 blank의 흡광도 변화(100% 활성)에 대한 시료의 흡광도 변화로 계산하였다[저해율(%) = (1–시료의 흡광도 변화/Blank의 흡광도 변화) ×100].
Louis, MO, USA)를 사용하여 in vitro에서 측정하였다. 간략하면, HMG-CoA reductase에 의해 HMG-CoA가 mevalonate로 환원될 때 NADPH가 NADP⁺ 로 산화되는 정도를 340 nm에서 15분간 흡광도의 변화로 측정하였다(Molecular Devices Co., Sunnyvale, CA, USA). Pravastatin을 positive control로 사용하여 시료의 저해 활성과 비교하였다.
시료는 Dimethyl sulfoxide (DMSO)로 1mg/ml 농도로 희석하여 최종 농도 10 μg/ml에서 활성을 측정하였다.
콜레스테롤 합성 억제 활성은 HMG-CoA reductase assay kit (Sigma, St. Louis, MO, USA)를 사용하여 in vitro에서 측정하였다. 간략하면, HMG-CoA reductase에 의해 HMG-CoA가 mevalonate로 환원될 때 NADPH가 NADP⁺ 로 산화되는 정도를 340 nm에서 15분간 흡광도의 변화로 측정하였다(Molecular Devices Co.

대상 데이터

본 실험에서 사용한 71종의 페놀 화합물은 Table 1과 같다. 66종의 화합물은 이전의 선행연구 과정에서 참고문헌에 제시된 방법으로 천연물로부터 분리 및 구조 동정하였고, 5종의 화합물(1,2-naphthoquinone, 1,4-naphthoquinone, plumbagin, shikonin, o-vanillin)은 Simga사(St. Louis, MO, USA)에서 구입하여 사용하였다. 시료는 Dimethyl sulfoxide (DMSO)로 1mg/ml 농도로 희석하여 최종 농도 10 μg/ml에서 활성을 측정하였다.
가수분해성 tannin 3종은 대극(Euphorbia pekinensis) 지상부에서, benzoic acid는 작약(Paeonia lactiflora)에서, trans-cinnamic acid는 나팔꽃(Pharbitis nil.) 종자인 견우자에서, 2,4-dihydroxybenzoic acid는 옻나무(Phus verniciflua) 심재에서, 2,5-dihydroxybenzoic acid는 잔나비걸상 버섯(Ganoderma ap-planatum)에서 각각 분리하였으며, naphthoquinone 유도체 4종의 경우 참고 문헌에 제시한 바와 같이 식물에서 분리 보고된바 있는 화합물이지만 본 연구에서는 표준품을 구입(Sigma사)하여 사용하였다. 71종의 페놀 화합물을 대상으로 HMGCoA reductase 저해 활성을 탐색한 결과, 1,4-naphthoquinone 과 plumbagin의 저해 활성이 강한 것으로 확인되었으며, 이들을 이용한 고콜레스테롤혈증 개선 효과를 가지는 건강기능성 식품 또는 약품의 개발을 위한 추후 연구가 필요한 것으로 사료된다.

성능/효과

HMG-CoA reductase 저해율이 가장 높은 화합물은 1,4-naphthoquinone으로 99.4%의 저해율을 보였고, 다음으로 plumbagin 91.4%, pentagalloyl β-D-glucose 46.6%,2,4-dihydroxybenzoic acid 40.9%, shikonin 37.7%, 1,2-naphthoquinone 36.6%, trans-cinnamic acid 32.0%, acetonylgeraniin 30.2%, benzoic acid 28.5%, geraniin 28.3%, gentisic acid(2,5-dihydroxybenzoic acid) 22.3%의 순이었다.
이상 11종의 페놀 화합물을 대상으로 IC50값을 계산한 결과(Table 2), 1,4-naphthoquinone의 IC50가 2.1 μg/ml로 가장 낮았으며, plumbagin과 pentagalloyl β-D-glucose은 각각 5.8 μg/ml과 13.1μg/ml으로 나타났다.
저해 활성을 나타내는 물질들 간의 구조적인 관련성을 살펴 본 결과, 4 종의 naphthoquinone 유도체(1,2-naphthoquinone, 1,4-naphthoquinone, plumbagin 및shikonin) 가운데서 두 개의 carbonyl group이 para 위치에 존재하는 1,4-naphthoquinone, plumbagin 및 shikonin의 IC50값이 각각 2.1, 5.8 및 18.6 μg/ml이었고, ortho 위치에 존재하는 1,2-naphthoquinone은 34.1 μg/ml을 나타내어 carbonyl group이 para 위치에 있는 화합물의 HMG-CoA reductase 저해 활성이 더 높음을 알 수 있었으며, para 위치에 carbonyl group을 갖고 있는 화합물들 간에도 phenol성 hydroxyl group이 없는 1,4-naphthoquinone의 활성이 가장 높고, 다음으로 hydroxyl group을 한 개 갖고 있는 plumbagin, 그리고 두 개 있는 shikonin의 순으로 저해 활성이 감소하여 hydroxyl group의 수가 많을수록 활성이 감소하는 경향을 나타내었다.

후속연구

) 종자인 견우자에서, 2,4-dihydroxybenzoic acid는 옻나무(Phus verniciflua) 심재에서, 2,5-dihydroxybenzoic acid는 잔나비걸상 버섯(Ganoderma ap-planatum)에서 각각 분리하였으며, naphthoquinone 유도체 4종의 경우 참고 문헌에 제시한 바와 같이 식물에서 분리 보고된바 있는 화합물이지만 본 연구에서는 표준품을 구입(Sigma사)하여 사용하였다. 71종의 페놀 화합물을 대상으로 HMGCoA reductase 저해 활성을 탐색한 결과, 1,4-naphthoquinone 과 plumbagin의 저해 활성이 강한 것으로 확인되었으며, 이들을 이용한 고콜레스테롤혈증 개선 효과를 가지는 건강기능성 식품 또는 약품의 개발을 위한 추후 연구가 필요한 것으로 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	statin은 무엇인가?	체내에서 사용되는 콜레스테롤의 70% 이상은 콜레스테롤 신생합성 과정에서 만들어지므로, 콜레스테롤 합성을 억제하는 것이 혈장 콜레스테롤을 감소시키는 효과적인 방법이다. 현재 임상적으로 고콜레스테롤혈증 치료에 가장 널리 처방되고 있는 statin [5, 22]은 콜레스테롤 생합성 과정의 율속효소인3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase의 경쟁적 억제제이다[17]. Statin에 의해 콜레스테롤 생합성이 억제되면 세포 내 콜레스테롤 농도가 감소하고, 이에 대해 세포는 sterol regulating binding protein-2 (SREBP-2)의 활성화와 LDL-receptor 수의 증가를 통해 혈액 콜레스테롤의 세포 내 유입을 증가시키게 되고 이로 인해 혈중 콜레스테롤 농도는 낮아지게 된다[74].
	체내에서 사용되는 콜레스테롤의 70% 이상은 어떤 과정에서 만들어지는가?	체내에서 사용되는 콜레스테롤의 70% 이상은 콜레스테롤 신생합성 과정에서 만들어지므로, 콜레스테롤 합성을 억제하는 것이 혈장 콜레스테롤을 감소시키는 효과적인 방법이다. 현재 임상적으로 고콜레스테롤혈증 치료에 가장 널리 처방되고 있는 statin [5, 22]은 콜레스테롤 생합성 과정의 율속효소인3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase의 경쟁적 억제제이다[17].
	혈장 콜레스테롤 감소 활성을 가지는 물질을 발굴하기 위해 71종의 페놀 및 그와 관련된 화합물들을 대상으로 10ug/ml 농도에서 HMG-CoA reductase 저해 활성을 탐색한 결과 가장 높은 저해율을 보인 물질은 무엇인가?	따라서 본 연구에서는 혈장 콜레스테롤 감소 활성을 가지는 물질을 발굴하고자 71종의 페놀 및 그와 관련된 화합물들을 대상으로 10ug/ml 농도에서 HMG-CoA reductase 저해 활성을 탐색하였다. 그 결과, 1,4-naphthoquinone의 HMG-CoA reductase 저해율이 99.4%로 가장 높았고, 다음으로 plumbagin 91.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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