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AGS 위암세포에서 Akt/GSK-3β/p53 신호경로 조절을 통한 벌사상자 에탄올 추출물의 G1 Cell Cycle Arrest 유도 효과

Ethanol Extract from Cnidium monnieri (L.) Cusson Induces G1 Cell Cycle Arrest by Regulating Akt/GSK-3β/p53 Signaling Pathways in AGS Gastric Cancer Cells

한국식품영양과학회지 = Journal of the Korean Society of Food Science and Nutrition, v.46 no.4, 2017년, pp.417 - 425  

임은경 (한남대학교 생명시스템과학과) ,  김은지 (한남대학교 생명시스템과학과) ,  김보민 (한남대학교 생명시스템과학과) ,  김상용 (신안산대학교 식품생명과학과) ,  하성호 (한남대학교 화공신소재공학과) ,  김영민 (한남대학교 생명시스템과학과)

초록
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벌사상자는 여성의 생식기 질환이나 화농성 피부염에 주로 사용되어온 한약재로, 최근 들어 암과 관련된 연구가 많이 이루어짐에 따라 벌사상자의 항암 효과에 대한 관심이 높아지고 있다. 벌사상자의 대표적인 성분인 osthole, xanthotoxol 등은 벤젠고리 화합물로 에탄올과 같은 유기용매에 잘 용해된다. 이에 따라 본 연구에서는 AGS 위암세포에서 벌사상자 에탄올 추출물(CME)에 대한 세포주기 정지 유도 효과를 확인하고자 하였다. CME 처리에 의한 AGS 위암세포의 증식 억제 유도 효과 및 세포독성 효과를 확인하기 위하여 MTT assay와 LDH release assay를 실시한 결과, 농도 및 시간 의존적으로 세포생존율이 감소하였으며, 농도 의존적인 세포독성 효과를 확인하였다. 또한, CME의 농도가 증가할수록 AGS 위암세포의 형태학적 변화가 관찰되었다. 이러한 세포증식 억제 유도 효과가 세포주기 정지에 의한 것인지 확인하기 위하여 CME를 농도별로 24시간 동안 처리한 후 세포주기를 측정하였다. 그 결과 G1기의 세포가 농도 의존적으로 증가함을 확인하였다. 그리고 CME의 처리가 세포주기와 관련된 단백질에 미치는 영향을 알아보기 위하여 western blot analysis를 실시하여 G1기 세포주기 정지와 관련된 신호 단백질들의 발현 변화를 확인하였다. 그 결과 CME의 처리가 세포 증식과 분열에 중요한 역할을 하는 p-Akt와 p-GSK-$3{\beta}$의 발현을 저해하는 것을 확인하였고, 이에 따라 p53의 발현과 활성이 증가하여 p21의 발현이 증가함을 확인하였다. 또한, p21의 증가에 따른 cyclin E의 발현 감소와 CDK2의 비활성화 상태인 p-CDK(T14), p-CDK(Y15)의 발현 증가를 확인하였다. 이와 같은 CME의 세포주기 억제 유도 효과가 일어나는 신호경로를 확인하기 위하여 LY294002(PI3K/Akt 저해제), BIO(GSK-$3{\beta}$ 저해제), Pifithrin-${\alpha}$(p53 저해제)를 CME와 각각 또는 병행 처리한 후 MTT assay, 세포주기 측정, western blot analysis를 진행하였다. 그 결과 LY294002의 처리는 CME 처리군과 유사하게 세포생존율을 저해시키고 G1기 정지를 유도했으며, 세포주기 단백질을 조절하였다. 또한, GSK-$3{\beta}$와 p53 저해제를 처리하였을 때 CME를 병행 처리했음에도 불구하고 세포증식 억제나 G1기 정지와 같은 항암 효과가 나타나지 않았으며, 관련 신호경로 단백질의 변화도 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 CME의 처리가 Akt/GSK-$3{\beta}$/p53 신호경로를 조절하여 cyclin E의 발현을 감소시키고 CDK2의 활성을 억제함으로써 G1기 세포주기 정지를 유도함을 확인하였다.

Abstract AI-Helper 아이콘AI-Helper

Cnidium monnieri (L.) Cusson is distributed in China and Korea, and the fruit of C. monnieri is used as traditional Chinese medicine to treat carbuncle and pain in female genitalia. In this study, we examined the anti-proliferation and cell cycle arrest effects of ethanol extracts from C. monnieri (...

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

  • 따라서 본 연구에서는 벌사상자 에탄올 추출물(CME)을AGS 위암세포에 처리한 후 세포주기 정지 유도 효과가 발생하는지 확인하였고, 세포주기와 관련된 단백질의 발현 변화와 Akt/GSK-3β/p53 신호경로의 조절을 확인함으로써 CME가 어떠한 신호경로를 통하여 세포주기 정지를 유도하는지 확인하고자 하였다.
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질의응답

핵심어 질문 논문에서 추출한 답변
벌사상자란? 벌사상자는 여성의 생식기 질환이나 화농성 피부염에 주로 사용되어온 한약재로, 최근 들어 암과 관련된 연구가 많이 이루어짐에 따라 벌사상자의 항암 효과에 대한 관심이 높아지고 있다. 벌사상자의 대표적인 성분인 osthole, xanthotoxol 등은 벤젠고리 화합물로 에탄올과 같은 유기용매에 잘 용해된다.
세포주기를 구성하는 단계는? 세포주기(cell cycle)는 G1, S, G2 및 M기로 구성되어있으며, G1기와 G2기에 세포주기를 조절하는 checkpoint가 존재하는 것으로 알려져 있다(16). 정상적인 세포는 DNA damage, ROS, glucose deprivation과 같은 스트레스에 의하여 손상을 입게 되면 checkpoint를 통해 세포 분열을 중지하지만 이와 달리 암세포는 스스로 분열을 조절하지 못하고 비정상적인 분열을 통하여 무한정적인 증식을 한다(16, 17).
osthole과 xanthotoxol의 기능은? 벌사상자의 대표적인 성분에는 osthole과 xanthotoxol등이 있으며, 벤젠고리(benzene ring)를 가지고 있어 주로 에탄올과 같은 유기용매로 추출이 이루어진다(2,3). 이러한 벌사상자의 활성성분은 nuclear factor kappa B(NF-κB)와 mitogen-activated protein kinase(MAPK) 신호경로의 활성을 차단하여 면역기능을 개선하고, 염증반응을 유발하는 것으로 알려진 일산화질소(nitric oxide, NO)의 생성을 저해하여 염증반응을 억제하는 것으로 알려져 있다(4-6). 이외에도 인체 유방암세포에 벌사상자로부터 추출한 osthole을 처리하였을 때 암의 전이(metastasis)와 관련이 깊은 세포 이동(cell migration) 및 세포 침투(cell invasion)가저해되었다고 보고되었으며, 벌사상자 99% 에탄올 추출물을 HCT 116 대장암 세포주에 처리하였을 때 G1기 세포주기 정지와 세포사멸(apoptosis)을 유도한다고 보고되었다(7-9). 이처럼 최근에는 기존 항암제의 여러 가지 부작용과 내성에 대한 문제점이 증가함에 따라 천연 추출물에 함유된 다양한 생리활성물질의 항암 효과를 규명하기 위한 많은 연구가 진행되고 있다(10-12).
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