Allergy 질환은 지난 십여년 동안 개발도상국을 포함해서 전 세계적으로 증가하고 있다. Allergy 염증 반응은 수지상 세포와 같은 항원제시 세포에 의한 allergy 항원섭취를 시작으로 하여 Th2 면역 반응에 의해서 일어난다. 장내 미생물은 신체의 대사나 생리적 기능을 조절하고, 생애 초기의 면역 체계 성숙과 일생 동안 면역 체계 항상성 및 상피세포 총체성에 기여한다. Bifidobacteria는 Th1/Th2 balance에 strain-specific 한 면역 자극 특성을 가지며, TSLP와 IgE 발현을 억제 시키고 Flg과 FoxP3 발현을 촉진 시켜 allergy를 완화시킨다. 또한 Unmethylated CpG motif ODN은 B 세포와 수지상 세포의 TLR9에 의해 인식 되어 선천성과 적응성 면역 반응을 유도하고, Clostridium butyricum에 의해서 생산된 butyrate는 수지상 세포의 anti-inflammatory 유전자의 발현을 유도하기 위해 GPR109a signaling pathway를 활성화시키고, GPR43 활성화를 통하여 tTreg 세포 proliferation을 직접 자극하거나 HADC 활성을 억제시켜 Foxp3 gene intronic enhancer의 histone H3 acetylation을 통해 naive $CD4^+$T 세포를 pTreg 세포로 분화시킨다.
Allergy 질환은 지난 십여년 동안 개발도상국을 포함해서 전 세계적으로 증가하고 있다. Allergy 염증 반응은 수지상 세포와 같은 항원제시 세포에 의한 allergy 항원섭취를 시작으로 하여 Th2 면역 반응에 의해서 일어난다. 장내 미생물은 신체의 대사나 생리적 기능을 조절하고, 생애 초기의 면역 체계 성숙과 일생 동안 면역 체계 항상성 및 상피세포 총체성에 기여한다. Bifidobacteria는 Th1/Th2 balance에 strain-specific 한 면역 자극 특성을 가지며, TSLP와 IgE 발현을 억제 시키고 Flg과 FoxP3 발현을 촉진 시켜 allergy를 완화시킨다. 또한 Unmethylated CpG motif ODN은 B 세포와 수지상 세포의 TLR9에 의해 인식 되어 선천성과 적응성 면역 반응을 유도하고, Clostridium butyricum에 의해서 생산된 butyrate는 수지상 세포의 anti-inflammatory 유전자의 발현을 유도하기 위해 GPR109a signaling pathway를 활성화시키고, GPR43 활성화를 통하여 tTreg 세포 proliferation을 직접 자극하거나 HADC 활성을 억제시켜 Foxp3 gene intronic enhancer의 histone H3 acetylation을 통해 naive $CD4^+$ T 세포를 pTreg 세포로 분화시킨다.
Allergic diseases have increased over the past several decade worldwide including developing countries. Allergic inflammatory responses are caused by Th (T helper)2 immune responses, triggered by allergen ingestion by antigen presenting cells such as dendritic cells (DCs). Intestinal microorganisms ...
Allergic diseases have increased over the past several decade worldwide including developing countries. Allergic inflammatory responses are caused by Th (T helper)2 immune responses, triggered by allergen ingestion by antigen presenting cells such as dendritic cells (DCs). Intestinal microorganisms control the metabolism and physiological functions of the host, contribute to early immune system maturation during the early life, and homeostasis and epithelial integrity during life. Bifidobacteria have strain-specific immunostimulatory properties in the Th1/Th2 balance, inhibit TSLP (thymic stromal lymphopoietin) and IgE expression, and promote Flg (Filaggrin) and FoxP3 (Treg) expression to alleviate allergies. In addition, unmethylated CpG motif ODN (oligodeoxynucleotides) is recognized by TLR (toll-like receptors)9 of B cells and plasmacytoid dendritic cells (pDCs) to induce innate and adaptive immune responses, while the butyrate produced by Clostridium butyricum activates the GPR (G-protein coupled receptors)109a signaling pathway to induce the expression of anti-inflammatory gene of pDCs, and directly stimulates the proliferation of thymically derived regulatory T (tTreg) cells through the activation of GPR43 or inhibits the activity of HADC (histone deacetylase) to differentiate naive $CD4^+$ T cells into pTreg cells through the histone H3 acetylation of Foxp3 gene intronic enhancer.
Allergic diseases have increased over the past several decade worldwide including developing countries. Allergic inflammatory responses are caused by Th (T helper)2 immune responses, triggered by allergen ingestion by antigen presenting cells such as dendritic cells (DCs). Intestinal microorganisms control the metabolism and physiological functions of the host, contribute to early immune system maturation during the early life, and homeostasis and epithelial integrity during life. Bifidobacteria have strain-specific immunostimulatory properties in the Th1/Th2 balance, inhibit TSLP (thymic stromal lymphopoietin) and IgE expression, and promote Flg (Filaggrin) and FoxP3 (Treg) expression to alleviate allergies. In addition, unmethylated CpG motif ODN (oligodeoxynucleotides) is recognized by TLR (toll-like receptors)9 of B cells and plasmacytoid dendritic cells (pDCs) to induce innate and adaptive immune responses, while the butyrate produced by Clostridium butyricum activates the GPR (G-protein coupled receptors)109a signaling pathway to induce the expression of anti-inflammatory gene of pDCs, and directly stimulates the proliferation of thymically derived regulatory T (tTreg) cells through the activation of GPR43 or inhibits the activity of HADC (histone deacetylase) to differentiate naive $CD4^+$ T cells into pTreg cells through the histone H3 acetylation of Foxp3 gene intronic enhancer.
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문제 정의
본 논문에서는 allergy 억제에 효과적인 Bifidobacteria를 중심으로 장내 미생물과 probiotics, CpG ODN synergism, Clostridium butyricum synergism, butyrate synergism에 대하여 작용기전 중심으로 설명하고자 한다.
제안 방법
Bifidobacteria 복합 균주 probiotics (7 종)를 쥐(NC/Ngamouse)에 급여 했을 때 TSLP와 IgE 발현을 억제 시키고 Flg(Filaggrin)과 FoxP3 (Treg) 발현을 촉진 시켜 아토피를 억제시켰으며[76], 130명의 산모에게 분만 전 1개월 동안 Bifidobacterium breve M-16V와 Bifidobacterium longum BB53을 급여하고 분만 후 유아에게 6개월 동안 급여하여 비급여 유아(36명)와 비교하였다. Bifidobacteria 급여 유아의 아토피가 유의적으로 감소되었으며, 장내 미생물 중 Proteobacteria 또한 유의적으로 감소되었다[17].
특히 천식환자에서 Der p(dermatophagoides pteronyssinus) 1 specific B를 regulatoryB로 전환시켰다[48]. 건강한 사람의 장내에서 분리한 17 개의 Clostridia strain 급여는 Treg 세포의 수와 기능을 증가시켜allergy-설사와 장염의 증상을 완화 시키는 결과를 나타냈으며, C lostridia가 생산하는 단쇄지방산 중 butyrate는 수지상세포의 anti-inflammatory 유전자의 발현을 유도하기 위해 GPR109a signaling pathway를 활성화시켰고, 또는 GPR43 활성화를 통하여 tTreg 세포 proliferation을 직접 자극하거나HADC 활성을 억제시켜 Foxp3 gene intronic enhancer의 histoneH3 acetylation을 통해 naive CD4⁺ T 세포를 pTreg 세포로 분화시켰다[3, 58].
네 개의 55-mer ODN으로 구성된 CpG-bearing DNA tetrahedral nanostructure는 DNase 대한 저항성을 나타내고 macrophage-like cell에 효과적으로 결합하여 TLR9 활성화를 통한 TNF-α와 IL-6, IL-12과 같은 다양한 pro-inflammatory cytokine의 분비를 유도하였다(Fig. 10C)[47].
복합 유산균이 Th1과 Th2 cytokine 생산에 미치는 영향을 조사하기 위하여 자작나무 꽃가루 항원(birch pollen allergen bet v 1)으로 감작 시킨 쥐로부터 비장(splenocytes)과 장간막림프절(mesenteric lymph node)을 분리하여 자작나무 꽃가루 항원과 in vitro 공배양 하였다. 그 결과 무균 쥐에 비하여 복합 유산균 급여 쥐에서 비장의 Th2 cytokine IL-4와 IL-5가 감소하고, Th1 cytokine IFN (interferon)-γ와 TGF-β 수준이 증가하는 경향을 나타내었으며, 장간막림프절에서도 IL-5가 감소하고 TGF-β 수준이 증가하는 경향을 나타내어 복합 유산균급여가 allergy를 억제하는 면역조절 기전(immunoregulatory mechanisms)을 유도 하였다[43, 73].
쥐에서 장염을 유발하고 Clostridium butyricum MIYAIRI 588을 처리했을 때 TLR2나 MyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88) signaling pathway를 통하여 intestinalmacrophage를 직접 자극하고 IL-10의 생산을 유도 하였으며, human lamina propria 유래 CD14+⁻CD33+ macrophage에 Enterococcus faecalis를 처리하면 proinflammatory cytokine (IL-12/IL-23p40, IL-23, TNF-a, IL-6)을 분비 하지만,Clostridium butyricum MIYAIRI 588을 처리하면 human IBD tissue 유래 CD14+ CD33+ lamina propria macrophage는 높은 수준의 IL-10 분비를 유도하였다(Fig. 11) [35].
성능/효과
CpG motif는 진핵생물(CpG motifs의 10~30%가 unmethylated)보다 원핵생물(CpG motifs의 95%가 unmethylated)에서 더 많이 존재한다[41]. 50종의 Bifidobacteria 중에서 6종의 genome sequence가 밝혀졌으며, 평균 GC 함량이 60.1%로 나타났다. 또한 173종의 Lactobacillus 중에서 26종의 genome sequence가 밝혀졌으며, 평균 GC 함량이 46.
Bifidobacteria가 높은 GC 함량을 가질 경우 unmethylatedCpG motif 빈도수도 높게 나타나는데, Menrd 등이 6개의 균주(Bifidobacterium longum NCC2705, B. longum DJO10A, B.longum subsp. infantis ATCC 15697, B. animalis subsp. lactisAD011, B. adolescentis ATCC 15703)를 대상으로 genome을 조사한 결과 전체 염기 수는 1,933,695 bp~2,832,748 bp 이며, coding sequence는 84~86%, CpG motif는 18,000~27,000개로 나타났다(Table 2) [53]. Bifidobacteria 유래 CpG-rich PCR 산물을 대식세포(RAW 264.
그 결과 무균 쥐에 비하여 복합 유산균 급여 쥐에서 비장의 Th2 cytokine IL-4와 IL-5가 감소하고, Th1 cytokine IFN (interferon)-γ와 TGF-β 수준이 증가하는 경향을 나타내었으며, 장간막림프절에서도 IL-5가 감소하고 TGF-β 수준이 증가하는 경향을 나타내어 복합 유산균급여가 allergy를 억제하는 면역조절 기전(immunoregulatory mechanisms)을 유도 하였다[43, 73].
또한 밀착연접(tightjunction)과 부착연접(anchoring junction)에 속하는 adherensjunction과 desmosome의 조직화가 잘 이루어져 있었다. 그러나 무균 쥐의 미세 융모는 불규칙으로 배열되어 있고, 미세섬유 수가 감소되어 있었으며, 일반 환경 쥐와 유산균 급여 쥐에 비하여 부착 연접 부위(AJ region) 면적이 감소하였다. 무균쥐 상피세포의 약 30%는 desmosome이 결여된 불완전한 세포연접 상태를 나타내었으나(Fig.
따라서 Bifidobacteria가 중간대사 물질로 acetate와 lactate를 생산하고, 이러한 중간 대사물질을 이용하여 생체 내 기능성물질 butyrate를 생산하는 Clostridium butyricum을 probiotics로 사용하거나 CpG ODN이나 butyrate를 조합하여 사용하면장내 면역조절을 위한 synergy 효과를 나타낼 수 있다.
따라서 장내에서 bacterial antigen이나 butyrate를 생산하고 TGF-β 환경을 제공하여 Treg 세포의 분화와 확장을 돕는 Clostridium butyricum이 allergy 증상 억제에 효과가 있는 것으로 나타났으며, lactate와 acetate를 생산하는 Bifidobacteria와함께 probiotics로 이용할 경우 synergism이 나타났다.
1%로 나타났다. 또한 173종의 Lactobacillus 중에서 26종의 genome sequence가 밝혀졌으며, 평균 GC 함량이 46.61% 나타나 Bifidobacteria가 Lactobacillus보다 GC 함량이 14.49% 높은 것으로 나타났다[59]. CpG ODN은 TLR9과 결합하여 Th1 면역을 유도하고 Th2 면역을 억제하는 기능을 가지고 있으며[72], Clostridium butyricum은 butyrate를 생산하여 Treg 세포 활성화에 의한 allergy 반응을 억제한다[48].
CFU/g; 1% wt:wt, 9 :1 short chain galacto oligosaccharides (scGOS)/long chainfructo oligosaccharides (lcFOS)]를 각각 또는 조합한 synbiotics로급여하여 galectin-9의 발현을 분석 하였다[15]. 면역조직학적 염색(immunohistochemical staining) 방법으로 galectin-9 발현을 분석한 결과 galectin-9 발현은 장 상피세포기저부(basolaterally)에서 발현되며, synbiotics 처리구에서 가장 많이 증가하였다(Fig. 4A - Fig. 4E). 회장(ileum)과 장간막림프절에서 galectin-9 발현은 synbiotics 처리구에서 증가하였으며, 특히 회장은 대조구에서도 발현이 증가하여 galectin-9이 면역 세포보다 장 상피세포에서 주로 발현된다는 것을 알 수 있으며(Fig.
그러나 무균 쥐의 미세 융모는 불규칙으로 배열되어 있고, 미세섬유 수가 감소되어 있었으며, 일반 환경 쥐와 유산균 급여 쥐에 비하여 부착 연접 부위(AJ region) 면적이 감소하였다. 무균쥐 상피세포의 약 30%는 desmosome이 결여된 불완전한 세포연접 상태를 나타내었으나(Fig. 2B), 유산균 급여 쥐는 일반환경 쥐의 미세융모 배열이나 미세섬유 상태와 같이 나타났다(Fig. 2C). 밀착연접 단백질 ZO-1 (Fig.
2C). 밀착연접 단백질 ZO-1 (Fig. 2G)과 occluding (Fig.2H)의 발현을 western blot으로 확인한 결과, 무균 쥐에 비해서 일반 환경 쥐와 유산균 급여 쥐에서 높게 발현되는 것으로 나타났다. 밀착연접은 물질이 새어나가는 것을 막기 위해 세포를 함께 묶어 판을 형성하는데, 이와 같은 판은 소화관을 따라 이어져 있으며, 소화관 속의 내용물이 주변 조직으로 새어 들어가는 것을 방지하는 역할을 한다.
세 개의 single-strand DNA로 만들어진 Y-DNA (Y-shaped DNA) 구조는 TNF-α와 IL-6의 분비를 유도하였으나 DNase에 쉽게 분해되었으며[61, 62], Y-DNA 연결에 의한 DL-DNA (dendrimerlikeDNA) 구조는 DNase에 대한 저항성과 면역자극 효과가 나타났다(Fig. 10B) [68].
4E). 회장(ileum)과 장간막림프절에서 galectin-9 발현은 synbiotics 처리구에서 증가하였으며, 특히 회장은 대조구에서도 발현이 증가하여 galectin-9이 면역 세포보다 장 상피세포에서 주로 발현된다는 것을 알 수 있으며(Fig. 4F - Fig. 4H), 혈청 내 galectin-9의 함량은 synbiotics, prebiotics, probiotics 순서로 증가하였다(Fig. 4H). 혈청 내 galectin-9 발현 함량 증가는 유청-allergy생쥐에서 급성 과민 반응(acute hypersensitivity response)을 감소시키는 것과 연관된다(Fig.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
식이 섬유소은 어떻게 발효되는가?
식이 섬유소(dietary fiber)는 대장(colon)의 혐기적 미생물(anaerobic bacteria)에 의하여 acetate와 propionate, butyrate와 같은 단쇄지방산(short-chain fatty acids)으로 발효된다. 이들 단쇄지방산은 GPR41과 GPR43, GPR109A와 다양한 친화력으로 결합하며, 이러한 수용체는 면역 세포뿐만 아니라 상피세포에서도 발현된다.
Allergy 염증 반응이 일어나는 과정은?
Allergy 질환은 지난 십여년 동안 개발도상국을 포함해서 전 세계적으로 증가하고 있다. Allergy 염증 반응은 수지상 세포와 같은 항원제시 세포에 의한 allergy 항원섭취를 시작으로 하여 Th2 면역 반응에 의해서 일어난다. 장내 미생물은 신체의 대사나 생리적 기능을 조절하고, 생애 초기의 면역 체계 성숙과 일생 동안 면역 체계 항상성 및 상피세포 총체성에 기여한다.
식이 섬유소가 발효되어 생성된 단쇄지방산은 어떤 수용체와 결합하는가?
식이 섬유소(dietary fiber)는 대장(colon)의 혐기적 미생물(anaerobic bacteria)에 의하여 acetate와 propionate, butyrate와 같은 단쇄지방산(short-chain fatty acids)으로 발효된다. 이들 단쇄지방산은 GPR41과 GPR43, GPR109A와 다양한 친화력으로 결합하며, 이러한 수용체는 면역 세포뿐만 아니라 상피세포에서도 발현된다. 서구 식단(western diets)은 전형적으로 지방이 높고 섬유소가 낮은데 이러한 것은 장내 미생물환경(gut bacterial ecology)과 상피 총체성(epithelial integrity), Treg 세포 발달과 연관되어 있고[23], 음식 allergy의 원인이 될 수 있다.
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