본 논문은 자석을 회전시켜 실시간으로 자기장을 변화시키고 그로 인해 특정 조건에서 산화철나노입자를 side point(피부)보다 center point(심부)에서 더 많이 유도할 수 있다는 가능성을 제시하였다. 향후 연구로 유속에 따른 Critical Magnetic flux density, 시간에 따른 나노입자 축적량, 자기장과 산화철 나노입자의 상호작용을 고려한 실험 설계, 전자석 등을 이용한 자기장조절을 연구하여 실질적인 혈관에서 본 실험을 진행할 계획이다.
본 논문은 자석을 회전시켜 실시간으로 자기장을 변화시키고 그로 인해 특정 조건에서 산화철 나노입자를 side point(피부)보다 center point(심부)에서 더 많이 유도할 수 있다는 가능성을 제시하였다. 향후 연구로 유속에 따른 Critical Magnetic flux density, 시간에 따른 나노입자 축적량, 자기장과 산화철 나노입자의 상호작용을 고려한 실험 설계, 전자석 등을 이용한 자기장조절을 연구하여 실질적인 혈관에서 본 실험을 진행할 계획이다.
Cancer is one of the most challenging human diseases. Current clinical methods have limitations for early-stage cancer diagnosis and effective therapy. Moreover, current surgical methods to remove tumors are not precise enough and chemotherapy destroys normal tissues as well as malignant tumors, res...
Cancer is one of the most challenging human diseases. Current clinical methods have limitations for early-stage cancer diagnosis and effective therapy. Moreover, current surgical methods to remove tumors are not precise enough and chemotherapy destroys normal tissues as well as malignant tumors, resulting in severe side effects such as hair loss, vomiting, diarrhea, and blood disorders. Recently, nanotechnology using nano-sized particles suggests advanced solutions to overcome the limitations. Various nanoparticles have been reported for more accurate diagnosis and minimized side effects. However, current nanoparticles still show limited targeting accuracy for cancer generally below 5% injection dosage. Therefore, herein we report a new nanoparticle inducing device(NID) to guide the nanoparticles externally by using both variable magnetic fields and blood flows. NID can be a promising approach to improve targeting accuracy for drug delivery using iron oxide nanoparticles.
Cancer is one of the most challenging human diseases. Current clinical methods have limitations for early-stage cancer diagnosis and effective therapy. Moreover, current surgical methods to remove tumors are not precise enough and chemotherapy destroys normal tissues as well as malignant tumors, resulting in severe side effects such as hair loss, vomiting, diarrhea, and blood disorders. Recently, nanotechnology using nano-sized particles suggests advanced solutions to overcome the limitations. Various nanoparticles have been reported for more accurate diagnosis and minimized side effects. However, current nanoparticles still show limited targeting accuracy for cancer generally below 5% injection dosage. Therefore, herein we report a new nanoparticle inducing device(NID) to guide the nanoparticles externally by using both variable magnetic fields and blood flows. NID can be a promising approach to improve targeting accuracy for drug delivery using iron oxide nanoparticles.
때문에 이를 보완하여 치료 효과를 극대화 시키는 나노입자 기반의 약물전달 시스템 개발이 앞으로의 중요한 도전 과제라고 할 수 있다[3,4,5]. 따라서 본 연구에서는 나노입자의 전달 효과를 높이기 위한 새로운 디바이스를 제시하고자 한다. 본 연구에서 개발한 NID(Nanoparticle Inducing Device)는 자석과 이를 고정하는 회전하는 구조물로 자기장의 방향과 세기를 변화시키는 기능을 가지고 있고, 또한 이러한 자기장의 변화를 이용하여 일정한 세기의 자기장을 특정 위치에 지속적으로 노출시키는 것을 가능하게 한다.
본 연구에서 제시하는 NID는 자석을 다른 속도와 패턴으로 회전시키기 때문에 실험체의 특정 위치에 산화철 나노입자를 유도할 수 있는 조건을 만드는 것이 가능하다. 이러한 나노입자의 개선된 표적 효과는 환자가 적은 양의 약물로 최대의 치료효과를 얻을 수 있고, 또한 약물의 부작용을 최소화할 수 있기 때문에 효과적인 약물전달을 위한 유용한 기술로 발전할 수 있을 것이라 기대한다.
제안 방법
본 연구에서는 크게 세 가지 실험을 진행하였다. 먼저 암세포 근처에 산화철 나노입자가 존재할 때, 암세포에 의해 내부로 흡수(endocytosis)되는지 여부를 확인하였다. 그리고 약물이 포함되어 있지 않은 산화철 나노입자가 체내 다른 곳에 축적되었을 경우를 가정하여, 나노입자 자체가 나타내는 세포 유해성을 검증하였다.
먼저 암세포 근처에 산화철 나노입자가 존재할 때, 암세포에 의해 내부로 흡수(endocytosis)되는지 여부를 확인하였다. 그리고 약물이 포함되어 있지 않은 산화철 나노입자가 체내 다른 곳에 축적되었을 경우를 가정하여, 나노입자 자체가 나타내는 세포 유해성을 검증하였다. 마지막으로 혈류와 같은 유동 흐름 속에서, NID의 동작 패턴에 따라 실제로 Targeting area에 입자가 축적되는지를 확인하였다.
그리고 약물이 포함되어 있지 않은 산화철 나노입자가 체내 다른 곳에 축적되었을 경우를 가정하여, 나노입자 자체가 나타내는 세포 유해성을 검증하였다. 마지막으로 혈류와 같은 유동 흐름 속에서, NID의 동작 패턴에 따라 실제로 Targeting area에 입자가 축적되는지를 확인하였다.
대상 데이터
본 연구에서는 99.5+% purity의 산화철 나노입자 Iron Oxide Nanopowder Water Dispersion(US Research Nanomaterials Inc., TX, US)을 NID 장비에 대한 평가를 위하여 사용하였고, 크기 15-20 nm인 구형 나노입자이다. 산화철 나노입자의 cell uptake 실험과 cell viability 실험은 10 nm 크기로 Rhodamine B dye로 코팅된 산화철 나노입자(Ocean Nano tech.
, TX, US)을 NID 장비에 대한 평가를 위하여 사용하였고, 크기 15-20 nm인 구형 나노입자이다. 산화철 나노입자의 cell uptake 실험과 cell viability 실험은 10 nm 크기로 Rhodamine B dye로 코팅된 산화철 나노입자(Ocean Nano tech., SD, US)를 이용하였다.
데이터처리
회전속도와 회전패턴에 의해서 Targeting area에 노출되는 자기장의 분포는 매우 다양하게 변할 수 있다. 이를 추정하기 위해 자석의 노출시간과 패턴에 따른 나노입자 유도의 조건을 COMSOL Multiphysics 시뮬레이션(COMSOL.,Stockholm, Sweden)으로 분석하였다. 혈류속도를 상쇄하여 나노입자를 유도할 수 있는 최소의 자기력을 Critical magnetic force라고 정의하고 자기력의 세기는 자속밀도에 비례하므로 그 때의 자속밀도를 Critical Magnetic flux density라고 정의한다.
성능/효과
또한 혈류 모델과 자기장 유도를 통하여 실험체의 표면이 아닌 심부에 나노입자를 더많이 유도할 수 있음을 확인하였고, 산화철 나노입자를 운반하는 유속이 느릴수록, 산화철 나노입자의 농도가 짙을수록 Center-Side point의 유도율 차이가 증가한다는 점을 확인할 수 있었다. 농도에 따른 산화철 나노입자의 uptake 실험을 통해, NID를 이용하여 산화철 나노입자의 유도를 한다면 더 많은 양의 입자가 세포 내로 들어가기 때문에 치료에 도움이 될 수 있다는 것을 밝혔다. 또한 적정 농도에서 암세포에 대한 독성이 없다는 것을 보여주어, 암세포에 비해 생존율이 낮다고 알려진 정상 세포의 viability에도 영향을 주지 않는다고 보았다.
본 실험결과는 자기장의 형태(자석의 개수와 배치), 자기장의 세기(Critical Magnetic flux density), 자기장이 회전하는 속도, 유속이 C/S ratio를 변화시켜 약물전달시스템의 효율성에 큰 영향을 미칠 수있다는 것을 확인할 수 있었다. 또한 혈류 모델과 자기장 유도를 통하여 실험체의 표면이 아닌 심부에 나노입자를 더많이 유도할 수 있음을 확인하였고, 산화철 나노입자를 운반하는 유속이 느릴수록, 산화철 나노입자의 농도가 짙을수록 Center-Side point의 유도율 차이가 증가한다는 점을 확인할 수 있었다. 농도에 따른 산화철 나노입자의 uptake 실험을 통해, NID를 이용하여 산화철 나노입자의 유도를 한다면 더 많은 양의 입자가 세포 내로 들어가기 때문에 치료에 도움이 될 수 있다는 것을 밝혔다.
이 때 사용한 나노입자는 산화철 나노입자로, 이를 선택한 이유는 산화철 나노입자가 자기적 성질을 가지고 있으면서, 일정 농도 이하에서 혈액세포나 내피세포 등에 독성을 보이지 않아 Feridex 또는 Resovist 등 조영제로 사용하고 있기 때문이다[8,9]. 본 실험결과는 자기장의 형태(자석의 개수와 배치), 자기장의 세기(Critical Magnetic flux density), 자기장이 회전하는 속도, 유속이 C/S ratio를 변화시켜 약물전달시스템의 효율성에 큰 영향을 미칠 수있다는 것을 확인할 수 있었다. 또한 혈류 모델과 자기장 유도를 통하여 실험체의 표면이 아닌 심부에 나노입자를 더많이 유도할 수 있음을 확인하였고, 산화철 나노입자를 운반하는 유속이 느릴수록, 산화철 나노입자의 농도가 짙을수록 Center-Side point의 유도율 차이가 증가한다는 점을 확인할 수 있었다.
후속연구
또한 적정 농도에서 암세포에 대한 독성이 없다는 것을 보여주어, 암세포에 비해 생존율이 낮다고 알려진 정상 세포의 viability에도 영향을 주지 않는다고 보았다. 향후 연구로 다양한 종류의 산화철 나노입자와 혈류모델의 추가요소(적혈구, 혈장 단백질, 혈관의 복잡한 구조 등)을 고려하여 실질적인 혈류조건에서 C/S ratio를 증가시키기 위한 NID의 개발과 최적화 작업을 진행할 예정이다. 앞으로 진행될 연구의 결과를 이용하여 최종적으로는 in vitro 뿐만 아니라 in vivo 상에서 약물이 포함된 나노입자 유도 실험을 진행하여 인체 내의 특정 부분으로의 약물 전달 가능성을 입증할 것이다.
향후 연구로 다양한 종류의 산화철 나노입자와 혈류모델의 추가요소(적혈구, 혈장 단백질, 혈관의 복잡한 구조 등)을 고려하여 실질적인 혈류조건에서 C/S ratio를 증가시키기 위한 NID의 개발과 최적화 작업을 진행할 예정이다. 앞으로 진행될 연구의 결과를 이용하여 최종적으로는 in vitro 뿐만 아니라 in vivo 상에서 약물이 포함된 나노입자 유도 실험을 진행하여 인체 내의 특정 부분으로의 약물 전달 가능성을 입증할 것이다.
즉, 입자의 주입량이 NID의 효율성에 더 큰 영향을 줄 수 있음을 의미한다. 한편 C/S ratio를더욱 향상시키기 위해서는 더욱 다양한 형태의 자석특성과 회전패턴에 대한 연구가 필요함을 알 수 있다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
나노입자는 무엇인가?
나노입자는 적혈구의 약 1/80배 크기로 합성된 나노미터 (nanometer) 크기의 입자를 의미한다. 이러한 나노입자의 넓은 표면적을 이용하면 다양한 생화학적 기능을 부여하는 것이 가능하다.
나노입자를 이용한 약물전달 시스템의 장점은 무엇인가?
지금까지 다양한 나노입자들(리포솜, 마이셀, 폴리머, 금속, 단백질 나노입자 등)이 학계 및 연구 분야에 보고되었다[1]. 이러한 나노입자를 이용한 약물전달 시스템은 약물을 직접 전달하는 약물전달 시스템보다 몸 속에서 더 오랜 시간 작용하고, 심장 독성도 더 낮은 것으로 알려져 있다[2]. 이러한 장점에도 불구하고 나노입자를 이용한 약물전달 시스템은 생체 시스템 내의 원하는 위치에 나노입자가 축적되는 양은 매우 낮다는 제한이 있다.
나노입자 기반의 약물 전달 시스템의 한계점은 무엇인가?
이러한 나노입자를 이용한 약물전달 시스템은 약물을 직접 전달하는 약물전달 시스템보다 몸 속에서 더 오랜 시간 작용하고, 심장 독성도 더 낮은 것으로 알려져 있다[2]. 이러한 장점에도 불구하고 나노입자를 이용한 약물전달 시스템은 생체 시스템 내의 원하는 위치에 나노입자가 축적되는 양은 매우 낮다는 제한이 있다. 때문에 이를 보완하여 치료 효과를 극대화 시키는 나노입자 기반의 약물 전달 시스템 개발이 앞으로의 중요한 도전 과제라고 할 수있다[3,4,5].
참고문헌 (9)
Fumihito Mishima, Shin-ichi Takeda, Yoshinobu Izumi and Shigehiro Nishijima, "Development of magnetic field control for magnetically targeted drug delivery system using a superconducting magnet", IEEE transactions on applied superconductivity, vol. 17, issue 2, pp. 2303-2306, 2007.
Y. Hirota, Y. Akiyama, Y. Izumi and S. Nishijima, "Fundamental study for development magnetic drug delivery system", Physica C: Superconductivity, vol. 469, issue 15-20, pp. 1853-1856, 2009.
S. Fukui, R. Abe, J. Ogawa, T. Oka, M. Yamaguchi and T. Sato, "Study on optimization design of superconducting magnet for magnetic force assisted drug delivery system", Physica C: Superconductivity and its applications, vol. 463- 465, pp. 1315-1318, 2007.
Jaehong Key, and James F. Leary, "Nanoparticles for multimodal in vivo imaging in nanomedicine", International journal of nanomedicine, 2014.
David k. Cheng, Fundamentals of Engineering Electromagnetics, Pearson, 1994, pp.188-193.
Robby A. Petros and Joseph M. DeSimone, "Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications", Nature reviews Drug discovery, vol. 9, no. 8, pp. 615-627, 2010.
Marta Kutwin, Ewa Sawosz, Sawomir Jaworski, Natalia Kurantowicz, Barbara Strojny and Andre Chwalibog, "Hemolysis as expression of nanoparticles-induced cytotoxicity in red blood cells", Biotechnol Mol Biol Nanomedicine BMBN, vol. 9, no. 1, pp. 257, 2014.
Daniel Moersdorf, Pierre Hugounenq, Ingolf Bernhardt "Influence of magnetic iron oxide nanoparticles on red blood cells and Caco-2 cells", Advances in Bioscience and Biotechnology, vol. 1, no. 5, pp. 439-443, 2010.
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