[논문]히알루론산의 각질 유동성 향상을 통한 주름 개선 펩타이드 피부 흡수 촉진

김윤선; 김대현; 김유미; 박선규; 이천구; 강내규

doi:10.15230/scsk.2018.44.4.447

히알루론산의 각질 유동성 향상을 통한 주름 개선 펩타이드 피부 흡수 촉진
Hyaluronic Acid Enhances the Dermal Delivery of Anti-wrinkle Peptide via Increase of Stratum Corneum Fluidity 원문보기

大韓化粧品學會誌 = Journal of the society of cosmetic scientists of Korea, v.44 no.4, 2018년, pp.447 - 453

김윤선 ((주) LG생활건강 기술연구원) , 김대현 ((주) LG생활건강 기술연구원) , 김유미 ((주) LG생활건강 기술연구원) , 박선규 ((주) LG생활건강 기술연구원) , 이천구 ((주) LG생활건강 기술연구원) , 강내규 ((주) LG생활건강 기술연구원)

초록
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아세틸 헥사펩타이드 8 (AH8)은 보톡스 메커니즘을 응용한 주름 개선 펩타이드 소재로, 보톡스의 타겟인 synatosomal-associated protein 25 (SNAP25) N말단 서열을 모방하여 개발되었다. 주름 개선 효과가 보고되고 있지만 큰 분자량과 친수성 성질에 의하여 피부 흡수는 잘 되지 않는다는 문제가 있다. 따라서 피부보습 성분 중에서 AH8의 피부 흡수를 증가시켜 줄 수 있는 물질을 탐색하였는데, 히알루론산(HA)이 AH8의 피부 흡수를 증가시켰다. 형광물질로 표지한 AH8만 $Micropig^{(R)}$ skin 에 발라주면 대부분 각질을 투과하지 못하고 각질층에 존재하였다. 반면, HA를 함께 도포한 경우에는 각질층을 투과하여 표피, 진피로 흡수된 AH8가 증가하는 것을 형광 이미지 분석을 통해 확인했다. 특히 5 kDa 저분자량 HA가 500 kDa, 2000 kDa HA보다 피부 흡수를 더 많이 증가시켰다. HA가 피부 각질층에 미치는 영향을 푸리에변환 적외 분광법(Fourier-transform infrared spectroscopy, FTIR)으로 분석해보니, 고분자량 HA는 각질 수분 함량을 증가시키고, 저분자량 HA는 지질층의 유동성을 증가시키는 경향성이 있었다. 따라서 HA는 AH8의 피부 흡수를 증가시켜 주름 개선 효과를 향상시켜 줄 수 있을 것으로 기대된다.

Abstract ▼ AI-Helper

Acetyl hexapeptide 8 (AH8) is a synthetic peptide for anti-wrinkle cosmetics ingredient. It was developed as a mimetic of botox, patternd after N -terminal end of the protein synatosomal-associated protein 25 (SNAP25), a substrate of botulinum toxin. While AH8 has good efficacy and safety profiles, the permeation through the skin is poor. Therefore, we tried to enhance the transdermal delivery of AH8 by using of hyaluonic acid (HA), a linear polysaccharide of N-acetyl glucosamine and glucuronic acid. To investigate the effect of HA on AH8 penetration, we analyzed paraffin sections of $Micropig^{(R)}$ skin. Fluorescence labeled AH8 was applied to micropig skin with or without HA. The absorption of AH8 was limited to the stratum corneum (SC) without HA. On the other hand, AH8 penetrated to the dermis with HA. Especially, low molecular weight HA (5 kDa) was most efficient compared to 500 kDa HA and 2000 kDa HA. Experiments using fourier-transform infrared (FTIR) spectroscopy revealed that lower molecular weight HA had a tendency to increase the fluidity of the SC lipids more, which means enhancing the skin penetration. Therefore, HA could be expected to enhance the anti-wrinkle effect of AH8.

주제어

표/그림 (5)

그림 Figure 1. Skin delivery of AH8-FITC. (A) The absorption of AH8-FITC to the dermis after applying indicated doses of AH8-FITC (in aqueous solution) was analyzed. The relative penetrations were calculated compared to the 0.1% AH8-FITC treated group (*p < 0.5, ** P < 0.005). (B) The distribution of AH8-FITC in the skin layers after O/N treatment of the peptide.
그림 Figure 2. Increased skin delivery of AH8-FITC by skin hydrating agents. (A,B) After pretreatment of indicated materials, 0.1% of AH8-FITC were applied on Micropig^Ⓡ skin, The relative penetrations to the dermis were calculated compared to the AH8-FITC treated control group (*p < 0.5).
그림 Figure 3. HA enhanced stratum corneum penetration of AH8-FITC. 0.1% AH8-FITC dissolved in 1% HA solution was applied on Micropig^Ⓡ skin (A). The fluorescent intensity in the epidermis and the dermis was analyzed by using imageJ (B).
그림 Figure 4. Penetration enhancing effect of different molecular weight HA. 0.05% AH8-FITC dissolved in 0.5% of indicated molecular weight HA solution was applied on Micropig^Ⓡ skin for O/N.
그림 Figure 5. Interaction of HA with human stratum corneum. Changes of SC skin hydration (A) and lipid chain structure (B) after 4 h application of 1% HA on the forearm.

AI 본문요약
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문제 정의

HA는 돼지 피부에서 분리한 SC sheets 모델에서 피부 수분 보유량을 높이고, 각질 구성 성분의 구조를 변형시켜 유동성을 증가시켰다[1]. HA가 인체 피부의 각질 구조도 변화시키는지 확인해 보았다. 분자량이 다른 세 종류의 HA 1% 용액을 피부에 도포한 후 각질을 채취하여 FTIR으로 분석하였다.
HA를 피부에 전 처리 한 경우 AH8-FITC의 각질 투과 및 진피층으로 흡수가 증가되었는데, HA 용액에 AH8-FITC를 혼합하여 동시에 도포한 경우에도 흡수를 촉진시키는지 다시 확인해 보았다. HA 1% 용액에 AH8-FITC 0.
본 연구에서는 HA이 주름 개선 펩타이드인 AH8의 피부 흡수에 도움을 주는지 Micropig^Ⓡ skin을 이용한 경피 흡수 모델에서 확인해 보았다. 또한 푸리에변환 적외 분광법(Fourier-transform infrared spectroscopy, FTIR)을 통해 HA가 피부 각질에 어떻게 작용하는지도 확인해 보았다.
본 연구에서는 HA가 주름 개선 펩타이드인 AH8의 각질 투과를 촉진하고 피부 진피층으로 흡수를 촉진하는 것을 돼지 피부 모델에서 확인하였다. 또한 인체 피부에 HA를 도포한 후 각질층 구조 변화를 관찰한 결과 HA가 각질 지질층의 유동성을 변화시킬 수 있다는 경향성을 확인하였다.
본 연구에서는 HA이 주름 개선 펩타이드인 AH8의 피부 흡수에 도움을 주는지 MicropigⓇ skin을 이용한 경피 흡수 모델에서 확인해 보았다.
각질은 수화 상태에 따라 단백질, 지질 성분의 유동성이 달라져 피부 흡수에 영향을 줄 수 있다[16-20]. 본연구팀은 이전 연구에서 HA, 우레아, 트레할로스 등이 각질의 수분 함량을 증가시키는 것을 확인한 바 있어 [27], 이 성분들이 AH8-FITC의 피부 흡수에 영향을 주는지 확인해 보았다. Micropig^Ⓡ skin에 보습제를 먼저 발라준 후 0.

제안 방법

1%의 AH8-FITC를 발라주었다. 4 h 후 진피를 분리하여 진피층에 존재하는 형광물질의 양을 측정해 보았다. HA 1%는 약 2배 정도 펩타이드의 진피 흡수량을 증가시켰다.
HA는 N-아세틸글루코사민(N-acetyl glucosamine)과 글루쿠론산(glucuronic acid)으로 이루어진 고분자 화합물로 다양한 분자량의 형태로 존재한다. HA 분자량에 따라 피부 흡수에 미치는 영향이 다를 수 있기 때문에 약 2000 kDa, 약 500 kDa, 약 5 kDa 분자량의 HA이 AH8-FITC의 피부 흡수에 어떤 영향을 주는지 비교해 보았다. 0.
HA에 의해 펩타이드의 각질 투과가 증가하는 메커니즘을 이해하기 위하여 HA에 의한 각질층의 변화에 대해 살펴보았다. HA는 돼지 피부에서 분리한 SC sheets 모델에서 피부 수분 보유량을 높이고, 각질 구성 성분의 구조를 변형시켜 유동성을 증가시켰다[1].
MicropigⓇ skin을 이용한 경피 흡수 모델에서 AH8의 피부 흡수 정도를 형광 분석법을 통해 측정하기 위하여 AH8에 FITC를 표지하였다.
분자량이 다른 세 종류의 HA 1% 용액을 피부에 도포한 후 각질을 채취하여 FTIR으로 분석하였다. 각질의 수화정도는 O-H streching absorbance (3000-3650 cm^-1)의 면적을 비교하여 분석하였다[27]. 그 결과, 통계적 유의성은 없지만 500 kDa과 2000 kDa HA를 도포한 경우 각질층 수분 함량이 증가하고, 분자량이 클수록 수화 정도가 증가하는 경향이 있음을 알 수 있었다 (Figure 5A).
30대 여성 3명이 참여하였으며, HA 1% 용액을 4 h 동안 상완에 도포한 후 물로 세척 건조하였다. 각질테이프 (D100-D-Squame Standard Sampling Discs)로 각질을 떼어내어 수화 정도와 지질층의 유동성 변화를 FTIR (AVATAR 320, Termo Fisher Scientific Inc., USA)으로 분석하였다. 첫 번째 각질 테이프는 HA액이 남아 있을 수 있어서 두 번째로 각질을 떼어낸 각질 테이프를 비교 분석하였다.
무한 도포 조건: Franz diffusion cell 사이에 MicropigⓇ skin을 놓고, 피부 위에 AH8-FITC를 HA 용액에 녹여 20 μL 용량으로 도포하였다.
본 연구의 실험은 두 번 이상 수행하였으며, 이때 결과 값들은 mean ± SD로 나타내었다.
HA가 인체 피부의 각질 구조도 변화시키는지 확인해 보았다. 분자량이 다른 세 종류의 HA 1% 용액을 피부에 도포한 후 각질을 채취하여 FTIR으로 분석하였다. 각질의 수화정도는 O-H streching absorbance (3000-3650 cm^-1)의 면적을 비교하여 분석하였다[27].
조직 내 흡수된 AH8-FITC는 EVOSⓇ cell imaging system (Thermo Fisher Scientific Inc., USA)으로 분석하였다.
, USA)으로 분석하였다. 첫 번째 각질 테이프는 HA액이 남아 있을 수 있어서 두 번째로 각질을 떼어낸 각질 테이프를 비교 분석하였다.
형광물질로 표지된 물질을 돼지 피부에 도포한 후 형광 이미지로 흡수정도를 분석하는 방법[1]을 변형하여 실험하였다.

대상 데이터

88)은 펩트론(Korea)에서 주문 제작하였다.2000 kDa HA는 Shandong Freda Biopharm (China), 5 kDa HA, 500 kDa HA는 바이오랜드(Korea)에서 구매하였다.
FITC를 표지한 AH8 (AH8-FITC, Acetyl-EEMQRRK-FITC, M.W. 1406.88)은 펩트론(Korea)에서 주문 제작하였다.2000 kDa HA는 Shandong Freda Biopharm (China), 5 kDa HA, 500 kDa HA는 바이오랜드(Korea)에서 구매하였다.
하지만 트레할로스 10%는 펩타이드 흡수를 증가시키지 않았다 (data not shown). 본 실험에서 사용한 HA는 분자량이 2000 kDa으로 물에 분산이 잘 되지 않아 1%로 적용하였다. 우레아, 프로판디올을 1%로 적용한 경우에는 펩타이드의 피부 흡수를 증가시키지 못하였다(Figure 2B).

데이터처리

실험 군에 따른 데이터 사이의 통계적 유의성 검정은 two-tailed Student’s t-test를 통하여 검증하였고, P 값이 0.05 이하일 경우 통계학적으로 유의적인 차이가 있는 것으로 판단하였다.

이론/모형

MicropigⓇ skin에 시료를 발라 주는 경우는 시료가 고르게 도포되지 않아 Franz diffusion cell을 이용하여 무한 선량 접근법(infinite-dose approach)을 적용하여 다시 확인해 보았다.

성능/효과

HA 분자량에 따라 피부 흡수에 미치는 영향이 다를 수 있기 때문에 약 2000 kDa, 약 500 kDa, 약 5 kDa 분자량의 HA이 AH8-FITC의 피부 흡수에 어떤 영향을 주는지 비교해 보았다. 0.05%의 AH8-FITC를 0.5% HA 용액에 혼합한 후 Micropig^Ⓡ skin에 고르게 도포해 준 경우, HA 분자량이 작아질수록 각질 투과가 증가하여 표피층 형광 밴드가 진해지는 것을 확인할 수 있었다(Figure 4).
각질의 수화정도는 O-H streching absorbance (3000-3650 cm^-1)의 면적을 비교하여 분석하였다[27]. 그 결과, 통계적 유의성은 없지만 500 kDa과 2000 kDa HA를 도포한 경우 각질층 수분 함량이 증가하고, 분자량이 클수록 수화 정도가 증가하는 경향이 있음을 알 수 있었다 (Figure 5A). 각질 세포간 지질의 lipid bilayers의 구조는 ~2850 cm^-1과 ~2920 cm^-1근처에서 나타나는 CH₂의 대칭(symmetric)과 반대칭(asymmetric) stretching variation으로 알아볼 수 있다.
본 연구에서는 HA가 주름 개선 펩타이드인 AH8의 각질 투과를 촉진하고 피부 진피층으로 흡수를 촉진하는 것을 돼지 피부 모델에서 확인하였다. 또한 인체 피부에 HA를 도포한 후 각질층 구조 변화를 관찰한 결과 HA가 각질 지질층의 유동성을 변화시킬 수 있다는 경향성을 확인하였다. 약물의 피부 흡수 경로는 각질 세포를 통과하는 transcellular route와 각질 세포간 지질을 투과하는 intercellular route가 있는데 지질층 유동성을 증가시키는 것으로 추측되는 저분자량 HA에 많은 영향을 받는 것을 보면 AH8-FITC는 intercellular route 를 통해 주로 흡수될 것으로 사료된다.
5 kDa의 HA를 피부에 발라준 경우 반대칭(asymmetric) stretching band 의 이동경향성이 관찰되었다(Figure 5B). 종합해보면 HA 분자량이 커질수록 각질 수화 작용이 우수하고 분자량이 작을수록 지질층 유동성을 향상시키는 것으로 보인다. Figure 4에서 분자량이 작을수록 AH8-FITC의 각질 투과가 증가하고 진피층으로 흡수가 증가하였다.
Micropig^Ⓡ skin을 파라핀으로 고정 후 조직 slide를 FITC 형광 이미지로 분석해 보니 AH8-FITC 대부분이 각질층에 존재하고 있었다. 형광 이미지 분석 결과, 0.2% 이상 도포해 준 경우 표피층까지 전달되는 것이 관찰되었고, 1% 이상 도포할 경우는 진피에서도 AH8-FITC가 존재하는 것이 측정되었다(Figure 1B). 0.

후속연구

알코올, azone 등의 intercellular route 흡수 촉진제들은 세포간 지질의 피부 장벽 기능을 훼손할 가능성 있지만 HA는 원래 피부에 존재하는 구성 물질이고 피부 보습 효능이 있어 장벽기능을 저해할 염려가 작다. HA는 AH8의 피부 흡수 촉진뿐만 탄력개선, 보습 효과도 있어 AH8의 주름 개선 효과를 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다.
고분자량 HA에 의한 각질 수화 작용에 의해서도 각질 투과가 증가할 수 있지만 저분자량 HA에 의한 지질층 유동성 증가 현상이 AH8의 각질 투과를 더 효과적으로 촉진하는 것으로 사료된다. 물론, 저분자량 HA 자체가 고분자량 HA보다 피부 침투력이 좋아 co-transport 효과에 의해 AH8 흡수에 더 많은 영향을 주었을 가능성[1]과, AH8과 nanocomplex를 형성하여 피부 흡수가 용이한 사이즈로 안정화 시켰을[26] 가능성도 배재할 수 없어 추가 연구가 필요하다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	피부 각질의 유동성 향상을 위한 물질에는 어떤 것들이 있는가?	피부 각질을 이루는 지질과 단백 질의 대부분이 고형상태로 존재하는데, 각질이 수화된 상태에서는 일부분이 움직임이 자유로워지고 유동성이 증가한다[16-20]. 우레아(urea), 글리세롤(glycerol)과같은 보습제도 각질층의 유동성을 증가시킬 수 있다 [20-21].
	히알루론산(HA)이란 무엇인가?	히알루론산(HA)은 N-아세틸글루코사민과 글루쿠론 산으로 이루어진 고분자 화합물로 대표적인 피부 보습 성분이며, 피부 탄력 개선, 피부 상처 재생 효과가 있다 [22]. HA는 약물의 경피 흡수를 개선시킨다는 연구 결과들도 보고되고 있다.
	각질층은 어떻게 구성되는가?	유효 성분의 피부 전달을 향상시키기 위해 각질의 장벽 기능과 경피 흡수를 증가시킬 수 있는 메커니즘에 대한 이해가 필요하다. 물질의 피부 흡수를 막는 장벽 기능은 피부 최외각층에 존재하는 각질층(stratum corneum)이 담당하는데, 각질층은 케라틴 섬유로 구성된 각질세포(corneocyte)층과 이를 메우고 있는 다중판 구조의 각질 세포간 지질(multilamella intercellular lipid) 로 구성된다[11]. 피부 흡수를 촉진하기 위해 화학적 침투 촉진제(chemical penetration enhancers)가 많이 사용되어 왔다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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