[논문]베라파밀 중독의 쥐 모델에서 지방에멀젼 정맥주사의 효과

하대명; 김동훈; 김태윤; 이수훈; 정진희; 이상봉; 임대성; 강창우

doi:10.22537/jksct.16.1.9

베라파밀 중독의 쥐 모델에서 지방에멀젼 정맥주사의 효과
The Effect of Intravenous Lipid Emulsion in a Rat Model of Verapamil Toxicity 원문보기

대한임상독성학회지 = Journal of the Korean society of clinical toxicology, v.16 no.1, 2018년, pp.9 - 14

Abstract ▼ AI-Helper

Purpose: Intravenous lipid emulsion (ILE) has been shown to have significant therapeutic effects on calcium channel blocker overdose in animal studies and clinical cases. In this preliminary experiment, we investigated the hemodynamic changes and survival in a rat model of verapamil intoxication. Methods: Fourteen male Sprague-Dawley rats were sedated and treated with ILE or normal saline (control), followed by continuous intravenous infusion of verapamil (20 mg/kg/h). Mean arterial pressure and heart rate of rats were monitored during the infusion. In addition, the total dose of infused verapamil and the duration of survival were measured. Results: Survival was prolonged in the ILE group ($32.43{\pm}5.8min$) relative to the control group ($24.14{\pm}4.3min$) (p=0.01). The cumulative mean lethal dose of verapamil was higher in the ILE group ($4.3{\pm}0.7mg/kg$) than in the control group ($3.2{\pm}0.5mg/kg$; p=0.017). Conclusion: ILE pretreatment prolonged survival and increased the lethal dose in a rat model of verapamil poisoning.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

본 연구에서는 흰쥐에게 지방에멀젼을 전 처치로 정맥 주입한 후 칼슘통로차단제인 베라파밀(verapamil)을 중독시켰을 경우 지방에멀젼이 흰쥐의 혈역학적 수치 및 생존율을 높이는지에 대해 알아보고자 하였다.

가설 설정

“Lipid sink”현상은 지방에멀젼의 치료 효과를 설명하는 가장 유용하게 받아들여지는 이론으로, 지방에멀젼이지질 친화성 독성 약물들을 격리시키는 일종의 지질 구획을 만들어서 혈관 내의 수용성 혈액으로부터 분리시킨다는 가설이다. 이러한 관점에서 부피바카인, 부프로피온,라모트리진, 할로페리돌과 같은 지질 친화성 약물들이 지방에멀젼에 의하여 효과적으로 제거된 연구들이 다수 보고되었다.

제안 방법

Fig. 1에서 보는 것처럼 베라파밀을 이용한 흰쥐 중독모델에서 실린지펌프(IVAC P6000, Alaris Medical Systems,San Diego, CA, USA)를 사용하여 5분 동안 생리식염수 12.4 mL/kg나 지방에멀젼 12.4 mL/kg (SMOFlipid20%, Fresenius Kabi, Uppsala, Sweden)을 정맥 투여하여 전처치한 후 5분 동안 관찰하였다. 이후 다시 5분 동안 흰쥐에게 베라파밀 8 mg/kg/h (Isoptin, Ilsung, Republic of Korea)을 투여하였고, 흰쥐가 사망할 때까지 5분 간격으로 평균 동맥혈압과 분당 심박수를 측정하고 관찰하였다.
4 mL/kg (SMOFlipid20%, Fresenius Kabi, Uppsala, Sweden)을 정맥 투여하여 전처치한 후 5분 동안 관찰하였다. 이후 다시 5분 동안 흰쥐에게 베라파밀 8 mg/kg/h (Isoptin, Ilsung, Republic of Korea)을 투여하였고, 흰쥐가 사망할 때까지 5분 간격으로 평균 동맥혈압과 분당 심박수를 측정하고 관찰하였다. 지방에멀젼의 농도는 전연구 및 견본실험에 의하여 결정하였다¹⁹⁾.

대상 데이터

일반적으로 Log P값이 높을수록 지질 친화성이 높으므로, 지방에멀젼에 의한 치료효과가 클 것으로 예측할 수 있다. 본 실험에 사용된 베라파밀은 지질 친화성 약물로 Log P값이 4.7이며, 이는 다른 칼슘통로차단제인 딜티아젬(diltiazem)과 니카르디핀(nicardipine)은 각각 2.8과 3.6인데 비하여 높은 값을 가지고 있다²⁰⁾. “Lipid sink”이론은 지방메멀젼에 의한 칼슘통로차단제 독성의 치료 효과를 충분히 설명할 수 있으며, 향후 다른 지질 친화성 약물 중독의 사례에도 충분히 사용될 수 있을 것으로 사료된다.
본 실험에서는 300-350 g 체중의 수컷 Sprague-Dawley 흰쥐 총 14마리를 사용하였으며, 이들 흰쥐는 3-7일간 통제된 환경에서 사육하였고, 사육 기간 동안 흰쥐가 자유롭게 먹이 활동과 수분 섭취를 할 수 있게 하였다. 실험 전 흰쥐는 Perspex anesthesia box를 이용하여 이소푸루란(isoflurane)으로 흡입마취한 후 케타민(Ketamine, 90mg/kg, Huons, Republic of Korea)과 자일라진(Xylazine,10 mg/kg, Bayer, Republic of Korea)을 근주하여 전신마취를 유도하였으며, 흰쥐의 꼬리 정맥에 도관을 삽입하였다.

데이터처리

05로 하였다. 두 군의 변수들의 정규성 검증은 Shapiro-Wilk 검증을 실시하였다.
본 실험에서 자료 분석은 SPSS software, version 21.0(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 이용하여 생존실험은 Kaplan-Meier 분석법을 사용하고, 평균 동맥혈압 및 분당 심박수는 Student’s t-test를 시행하여 비교하였다. 각 측정치의 값은 평균±표준오차로 표시하고 유의 검정 수준은 p<0.

성능/효과

Fig. 2에서 보는 것처럼 베라파밀 중독모델에서 흰쥐의 생존시간은 생리식염수군에서 24.14±4.3분인데 반하여 지방에멀젼군에서 32.43±5.8분으로 유의하게 늘어난 것을 알 수 있다(p=0.01). 축적된 베라파밀의 치사량은 지방에멀젼군(4.
세 번째로 지방에멀젼은 전처치로 투여하기보다는 베라파밀 중독 이후에 투여해야 한다는 점인데, 이전 심혈관계 약물의 중독 모델을 참고하여보면 칼슘통로차단제나 베타차단제와 같은 약물의 독성이 흰쥐에게 나타나는 시간이 매우 빨라서 지방에멀젼을 처치하기 전에 흰쥐가 사망할 것으로 예측되었다. 따라서 본 연구에서는 지방에멀젼을 베라파밀 중독 후 투여하기 보다는 전 처치로 투여하는 것이 더 합당하다고 판단되었다. 네 번째로, 임상적으로지방에멀젼은 단독으로 사용하기 보다는 다른 해독제들과 병용하여 투여하는 것이 유리하나, 본 연구에서는 지방에멀젼과 다른 해독제와의 상호작용은 고려하지 못하였다.
이러한 관점에서 부피바카인, 부프로피온,라모트리진, 할로페리돌과 같은 지질 친화성 약물들이 지방에멀젼에 의하여 효과적으로 제거된 연구들이 다수 보고되었다. 따라서“Lipid sink”이론에 의하면 베라파밀과 같은 칼슘통로차단제 중독에 의한 심정지 환자에서 지방에멀젼의 정맥주사에 의하여 효과적으로 치료되었다는 메커니즘을 충분히 설명할 수 있다. 한편, Inoue와 Horikoshi는 유기용매의 독성 및 지질 친화성을 표현하는 지표로서 Log P (octanol/water)값을 제안하였는데, P는 옥탄올과 물의 동일 몰 혼합액에 대한 유기 용매의 분배 계수(partition coefficient)를 의미한다¹⁹⁾.
본 연구에서 흰쥐를 지방에멀젼으로 전 처치 했을 때,베라파밀을 지속적으로 투여하여 중독된 흰쥐에서는 생존기간이 늘어나고 베라파밀의 치사량이 증가되는 것으로 나타났다. 또한 지방에멀젼군에서 흰쥐의 평균동맥압은 통계적으로 의미 있게 증가한 것을 알 수 있었다. 이러한 결과는 지질친화성 약물에 중독된 흰쥐에 있어 지방에멀젼의 효과에 대한 이전 연구의 결과들을 뒷받침한다^14-17).
본 연구에서 흰쥐를 지방에멀젼으로 전 처치 했을 때,베라파밀을 지속적으로 투여하여 중독된 흰쥐에서는 생존기간이 늘어나고 베라파밀의 치사량이 증가되는 것으로 나타났다. 또한 지방에멀젼군에서 흰쥐의 평균동맥압은 통계적으로 의미 있게 증가한 것을 알 수 있었다.
그러나 베라파밀을 경구 투여한 경우,정맥 투여한 경우보다 약물의 반응속도가 늦거나 인체 내에서 일정한 농도를 유지하지 못할 수도 있으며, 동일한독성을 나타내는데 더 높은 농도의 베라파밀이 필요할 수도 있다고 생각되었으며, 베라파밀을 정맥 투여하는 것이 객관적인 결과를 얻는데 있어 더 유용하다고 판단하였다. 세 번째로 지방에멀젼은 전처치로 투여하기보다는 베라파밀 중독 이후에 투여해야 한다는 점인데, 이전 심혈관계 약물의 중독 모델을 참고하여보면 칼슘통로차단제나 베타차단제와 같은 약물의 독성이 흰쥐에게 나타나는 시간이 매우 빨라서 지방에멀젼을 처치하기 전에 흰쥐가 사망할 것으로 예측되었다. 따라서 본 연구에서는 지방에멀젼을 베라파밀 중독 후 투여하기 보다는 전 처치로 투여하는 것이 더 합당하다고 판단되었다.
이러한 제한 점들에도 불구하고 본연구는 고농도 정맥에멀젼의 전처치가 베라파밀과 같이 지질 친화성 약물에 중독된 쥐과 동물 모델에서 개체의 생존기간을 향상시키고 최종 치사량을 증가시킨다는 것을 실험적으로 확인했다는 점에서 의미가 있다고 사료된다.
쥐과 동물을 모델로 한 베라파밀 중독 실험에서 지방에멀젼의 전 처치가 흰쥐의 생존시간을 늘리고 베라파밀의 치사농도를 높였다.

후속연구

6인데 비하여 높은 값을 가지고 있다²⁰⁾. “Lipid sink”이론은 지방메멀젼에 의한 칼슘통로차단제 독성의 치료 효과를 충분히 설명할 수 있으며, 향후 다른 지질 친화성 약물 중독의 사례에도 충분히 사용될 수 있을 것으로 사료된다. 두 번째 메커니즘은 지방에멀젼이 심근세포 내로 지방산을 충분히 공급함으로 심근의 에너지원으로 사용되는ATP 합성능력을 개선시킴으로 심장의 기능을 회복시킨다는 이론이다^21-22).
따라서 본 연구에서는 지방에멀젼을 베라파밀 중독 후 투여하기 보다는 전 처치로 투여하는 것이 더 합당하다고 판단되었다. 네 번째로, 임상적으로지방에멀젼은 단독으로 사용하기 보다는 다른 해독제들과 병용하여 투여하는 것이 유리하나, 본 연구에서는 지방에멀젼과 다른 해독제와의 상호작용은 고려하지 못하였다. 다섯 번째로 본 연구에서 흰쥐의 혈청 및 조직 내 베라파밀의 농도는 측정하지 못하였다.
본 연구는 고농도의 지방에멀젼 전 처치가 베라파밀에 중독된 흰쥐에 미치는 효과에 대한 예비실험이며, 임상적으로 활용하기에는 여러 가지 제한 점이 있다. 먼저 본 연구에서는 인체에 투약하기에는 비교적 높은 고농도의 지방에멀젼(ILE 12.
마지막으로 실험에 사용된 흰쥐의 개체 수가 총 14마리고 매우 적었다. 향후 베라파밀과 같은 칼슘통로차단제 중독에 대한 지방에멀젼의 메커니즘 및 임상적 활용방법에 대한 추가적인 실험 및 조사가 이루어져야 할 것이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	우리나라의 식생활이 서구화되면서 생긴 영향은 무엇인가?	우리나라의 식생활이 서구화되고 고령 인구가 늘어나면서 심혈관계 질환들이 함께 증가하고 있으며, 이에 따라 여러 가지 심혈관계 약물의 사용량도 증가 추세에 있다. 한편 심혈관계 약물들의 처방 및 투약이 증가하면서 최근 수년간 심혈관계 약물중독의 사례 및 이들 약물중독에 의한 치명적인 독성증상 및 높은 사망률들이 보고 되고 있다1).
	지방에멀젼은 어떻게 사용되는가?	지방에멀젼은 전통적으로 정맥 영양을 공급받는 환자들의 영양원으로 제공되거나 프로포폴, 암포테리신과 같은 지질 친화성 약물들의 용매로써 사용되어 왔다. 그러나 최근 임상독성학 분야에서 여러 가지 치명적인 약물들의 해독제로서 지방에멀젼에 대한 많은 연구가 이루어지고 있으며, 이들 약물중독의 치료에 있어 극적인 효과들이 보고되고 있다.
	중독학에서 중요한 화두로 떠오르는 심혈관계 약물 중 특히 위험한 약물은 무엇인가?	또한 심혈관계 약물에 중독된 환자의 치료법에 대한 연구들이 중독학에서 중요한 화두로 제시되고 있다2). 여러 가지 심혈관계 약물 중에서도 특히 칼슘통로차단제나 베타 차단제와 같은 약물의 중독은 혈역학적인 불안정 및 심정지와 같은 치명적 증상과 이에 따른 높은 사망률을 나타낸다고 알려져 있다. 또한 이들 약물 중독에 대한 치료로서 칼슘과 글루카곤 투여, 고농도 인슐린 투여, 혈관수축제투여, 지방에멀젼 정맥주사 등에 대한 연구들이 진행되고 있으며 여러 환자 사례들이 보고되고 있다3,4)

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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