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문제 정의
- 본 연구는 조현병 환자들의 선조체의 미상, 피각, 담창구의 용적을 이용하여 환자군을 서로 다른 아형으로 분류하고 이들의 임상적 특징을 살펴본 최초의 연구이다. 저자들은 초발정신병 환자군을 대상으로 기저핵의 분할된 용적을 이용하여 K-평균 클러스터링으로 환자군을 아분류하고 이들의 특성을 살펴보았다.
- 본 연구의 목표는 비교적 항정신병약물의 영향을 적게 받은 초발 정신병(first-episode psychosis) 환자군의 기저핵(basalganglia) 구조물의 용적 패턴을 중심으로 이질적인 집단이라고 알려진 조현병의 아집단을 구분하고 그 특성을 살펴보는것이다. 본 연구에서 저자들은 조현병 환자들은 기저핵의 용적 패턴이 뚜렷이 구분되는 아집단으로 구분될 수 있으며 이러한 용적 패턴에 따라 서로 다른 임상적 특징을 보일 것이라는 가설을 증명해 보고자 하였다.
- 본 연구의 목표는 비교적 항정신병약물의 영향을 적게 받은 초발 정신병(first-episode psychosis) 환자군의 기저핵(basalganglia) 구조물의 용적 패턴을 중심으로 이질적인 집단이라고 알려진 조현병의 아집단을 구분하고 그 특성을 살펴보는것이다. 본 연구에서 저자들은 조현병 환자들은 기저핵의 용적 패턴이 뚜렷이 구분되는 아집단으로 구분될 수 있으며 이러한 용적 패턴에 따라 서로 다른 임상적 특징을 보일 것이라는 가설을 증명해 보고자 하였다.
제안 방법
- 초발 정신증의 정의는 발병 이전에 정신과적 치료를 받은 적 없으며 발병으로부터 연구 참여 시까지 1년이 경과하지않은 조현병 환자로 하였다.28) 환자군의 임상진단은 정신과 전문의가 제1축 구조화된 임상적 면담(Structured Clinical Interviewfor DSM-IV Axis-I)을 통하여 최종진단 하였다.29)모든 피험자에서 인구학적 및 임상적 자료가 수집되었다.
- 3T MRI 영상의 촬영이 모든 피험자들에게 수행되었으며, 이를 통해 고해상도 T1 강조영상을 획득하였다. T1 영상은 Free-Surfer 소프트웨어 v5.3.0 개발 버전(http://freesurfer.net)을통해 전체 뇌 구조물이 자동 분획(automated parcellation)되었고, 이에 따른 피질하부의 구조적 분석(subcortical structuralanalysis)이 수행되었다. 출력 자료는 FreeSurfer 프로그램의 자동 분획 과정에서 발생할 수 있는 오차를 최소화하기 위하여 연구자가 원본 자료를 확인하여 이상유무를 판단하고 수동 편집을 통하여 오차를 최소화하였다.
- 추후 더많은 피험자 수를 대상으로 본 연구결과를 확장할 필요가 있다. 둘째, 본 연구는 항정신병약물을 복용하고 있는 환자군을 대상으로 하였으며 연구 참여 시 복용하고 있던 항정신병약물의 용량을 공변량으로 통제를 하였다. 하지만 환자군들마다 항정신병약물의 사용 기간이 다를 수 있으며 사용 기간동안 노출된 항정신병약물의 용량은 연구 참여 시 복용량과 상이할 수 있는 부분에 대해 통제하지 못하였다.
- K 평균 클러스터링(K-means clustering)은 FreeSurfer로부터 산출된 기저핵의 6개 구조물의 용적값을 변수로 하여수행되었다. 실루엣 지표는 클러스터 내의 일관성 및 클러스터 간의 차별성으로 정의되기 때문에, 이를 최대로 하는 k 값을 정하여 클러스터 수를 최적화하였다. 이때, k = 2~6의 범위에서 평균 실루엣 값(average Silhouette index)을 최대로 하는 k 값을 파이썬 프로그램을 통하여 분석하였으며 클러스터수를 최적화하였다.
- 클러스터링 결과 나뉘어진 두 환자군과 정상대조군 사이에서 인구학적 데이터(연령, 성별, 교육연수 및손잡이)는 카이제곱 검정을 사용하여 분석하였으며, PANSS의 양성, 음성 및 일반 점수 그리고 기저핵 구조물의 용적 비교에 중다공분산분석(MANCOVA)을 실시하였다. 이때 기저핵구조물의 부피값을 종속변수로, 환자군을 독립변수로 하였으며 성별, 두개골 내부 부피 및 항정신병약물 복용량(olanzapineequivalent dose)을 공변량으로 포함하였다.31) 또한, 환자군의 기저핵 구조물의 용적이 정신병리에 미치는 영향을 살펴보기 위하여 피어슨 상관분석을 실시하였다.
- 본 연구는 조현병 환자들의 선조체의 미상, 피각, 담창구의 용적을 이용하여 환자군을 서로 다른 아형으로 분류하고 이들의 임상적 특징을 살펴본 최초의 연구이다. 저자들은 초발정신병 환자군을 대상으로 기저핵의 분할된 용적을 이용하여 K-평균 클러스터링으로 환자군을 아분류하고 이들의 특성을 살펴보았다. 연구결과 초발 정신병 환자군은 기저핵 용적을 기준으로 뚜렷히 구분되는 두 개의 집단으로 재분류되었으며 왼쪽 피각의 용적에서 유의한 차이를 보였다.
- 중다공분산분석을 통하여 피험자들의 기저핵 내 6개 구조물 각각의 부피 패턴을 비교했으며, 성별, 두개골 내부 부피및 항정신 약물 복용량을 공변량으로 포함하였다(표 1). 분석 결과 초발 정신증 환자군은 정상대조군에 비하여 왼쪽 피각용적이 유의하게 작았으며[β = -411.
- net)을통해 전체 뇌 구조물이 자동 분획(automated parcellation)되었고, 이에 따른 피질하부의 구조적 분석(subcortical structuralanalysis)이 수행되었다. 출력 자료는 FreeSurfer 프로그램의 자동 분획 과정에서 발생할 수 있는 오차를 최소화하기 위하여 연구자가 원본 자료를 확인하여 이상유무를 판단하고 수동 편집을 통하여 오차를 최소화하였다. 그 결과 최종 자료로부터 각 피험자의 기저핵 6개의 하부 영역[양쪽 미상(caudate), 피각, 담창구(pallidum)]의 용적값과 두개골 내부 용적값을 추출하였다.
대상 데이터
- 3T MRI 영상의 촬영이 모든 피험자들에게 수행되었으며, 이를 통해 고해상도 T1 강조영상을 획득하였다. T1 영상은 Free-Surfer 소프트웨어 v5.
- 본 연구에서는 본원 정신건강의학과 외래를 방문한 조현병환자들 가운데 본 연구에 참여할 것을 동의한 40명의 초발정신병 환자와 환자군과 연령 및 나이에서 유의한 차이가 나지 않는 정상대조군 40명을 대상 중 내과적, 신경과적 질환이 없으며 약물의존 및 정신지체가 없는 이들을 대상으로 하였다. 초발 정신증의 정의는 발병 이전에 정신과적 치료를 받은 적 없으며 발병으로부터 연구 참여 시까지 1년이 경과하지않은 조현병 환자로 하였다.
- 본 연구의 한계점은 다음과 같다. 첫째, 본 연구는 총 40명의 초발 정신증 환자를 대상으로 하였으며 이를 이용하여 하위 분류를 하였기 때문에 통계적 파워가 다소 작다. 추후 더많은 피험자 수를 대상으로 본 연구결과를 확장할 필요가 있다.
- 408로 최대값을 보였으며, 이는 elbow method를 사용한 추가 분석에서도 동일하게 확인되었다. 클러스터 1은 25명(62.5%)의 환자를 포함했으며, 클러스터 2는 15명(37.5%)의 환자를 포함하였다. 환자군을 클러스터로 구분한 아집단을 비교한 결과 두 집단 사이 성별에서 유의미한 차이를 보였다(χ2 = 11.
데이터처리
- 이때 기저핵구조물의 부피값을 종속변수로, 환자군을 독립변수로 하였으며 성별, 두개골 내부 부피 및 항정신병약물 복용량(olanzapineequivalent dose)을 공변량으로 포함하였다.31) 또한, 환자군의 기저핵 구조물의 용적이 정신병리에 미치는 영향을 살펴보기 위하여 피어슨 상관분석을 실시하였다. 모든 통계적 분석은Stata v14(Statacorp, College Station, TX, USA)을 통하여 실시하였으며 p ＜ 0.
- K 평균 클러스터링(K-means clustering)은 FreeSurfer로부터 산출된 기저핵의 6개 구조물의 용적값을 변수로 하여수행되었다. 실루엣 지표는 클러스터 내의 일관성 및 클러스터 간의 차별성으로 정의되기 때문에, 이를 최대로 하는 k 값을 정하여 클러스터 수를 최적화하였다.
- 31) 또한, 환자군의 기저핵 구조물의 용적이 정신병리에 미치는 영향을 살펴보기 위하여 피어슨 상관분석을 실시하였다. 모든 통계적 분석은Stata v14(Statacorp, College Station, TX, USA)을 통하여 실시하였으며 p ＜ 0.05인 경우에만 유의한 결과로 판단하였다.
- 실루엣 지표는 클러스터 내의 일관성 및 클러스터 간의 차별성으로 정의되기 때문에, 이를 최대로 하는 k 값을 정하여 클러스터 수를 최적화하였다. 이때, k = 2~6의 범위에서 평균 실루엣 값(average Silhouette index)을 최대로 하는 k 값을 파이썬 프로그램을 통하여 분석하였으며 클러스터수를 최적화하였다. 클러스터링 결과 나뉘어진 두 환자군과 정상대조군 사이에서 인구학적 데이터(연령, 성별, 교육연수 및손잡이)는 카이제곱 검정을 사용하여 분석하였으며, PANSS의 양성, 음성 및 일반 점수 그리고 기저핵 구조물의 용적 비교에 중다공분산분석(MANCOVA)을 실시하였다.
- 이때, k = 2~6의 범위에서 평균 실루엣 값(average Silhouette index)을 최대로 하는 k 값을 파이썬 프로그램을 통하여 분석하였으며 클러스터수를 최적화하였다. 클러스터링 결과 나뉘어진 두 환자군과 정상대조군 사이에서 인구학적 데이터(연령, 성별, 교육연수 및손잡이)는 카이제곱 검정을 사용하여 분석하였으며, PANSS의 양성, 음성 및 일반 점수 그리고 기저핵 구조물의 용적 비교에 중다공분산분석(MANCOVA)을 실시하였다. 이때 기저핵구조물의 부피값을 종속변수로, 환자군을 독립변수로 하였으며 성별, 두개골 내부 부피 및 항정신병약물 복용량(olanzapineequivalent dose)을 공변량으로 포함하였다.
이론/모형
- 29)모든 피험자에서 인구학적 및 임상적 자료가 수집되었다. 환자군의 임상적 증상은 양성 및 음성 증후군 척도(Positive andNegative Syndrome Scale, 이하 PANSS)에서 양성 증상, 음성 증상 및 일반 정신병리 증상을 평가하였다.30) 또한 항정신병약물의 영향을 공변량으로 통제하기 위하여 환자군의 항정신병약물 정보와 복용량을 추가적으로 수집하였다.
성능/효과
- 결론적으로 클러스터링 분석 결과, 초발 정신병 환자들은 선조체의 구조물 용적에 따라 2개의 하위집단으로 분류되었으며, 이들 중 선조체 용적이 작은 집단에서 기저핵 구조물의 용적 감소와 양성 증상의 심각도에서 유의한 상관성을 보였다. 이러한 결과는, 조현병이 단일 질환이 아닌 서로 다른 신경생물학적 특성을 가진 이질적 집단이라는 사실을 지지한다.
- 출력 자료는 FreeSurfer 프로그램의 자동 분획 과정에서 발생할 수 있는 오차를 최소화하기 위하여 연구자가 원본 자료를 확인하여 이상유무를 판단하고 수동 편집을 통하여 오차를 최소화하였다. 그 결과 최종 자료로부터 각 피험자의 기저핵 6개의 하부 영역[양쪽 미상(caudate), 피각, 담창구(pallidum)]의 용적값과 두개골 내부 용적값을 추출하였다.
- 001). 또한, 두 환자군 사이에 임상적 증상을 분석해 본 결과 클러스터 1이 클러스터 2에 비해 유의미하게 더 높은 PANSS의 양성 점수를 보였다(t = 2.333, p =0.03). 이외 유병 기간 및 연구 참여 시 복용한 항정신병약물의 올란자핀 등가용량의 평균에 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
- 연구결과 초발 정신병 환자군은 기저핵 용적을 기준으로 뚜렷히 구분되는 두 개의 집단으로 재분류되었으며 왼쪽 피각의 용적에서 유의한 차이를 보였다. 또한, 환자군의 왼쪽 피각의 용적이 줄어들수록 PANSS 양성 증상이심각해지는 경향성을 보였다.
- 본 연구에서 저자들은 클러스터링 모델을 이용하여 기저핵부피 패턴을 기준으로 한 조현병이 서로 다른 패턴의 기저핵용적 패턴을 가진 집단들로 구성되어 있음을 확인하였다. 분석결과, 클러스터 1은 클러스터 2와 비교하면 왼쪽 피각의 용적이 유의하게 작았으며 동시에 양성 증상 점수도 유의미하게 높았다.
- 분석 결과 초발 정신증 환자군은 정상대조군에 비하여 왼쪽 피각용적이 유의하게 작았으며[β = -411.4, 95% confidence interval(이하 CI) = -771.1~-51.7, p = 0.026], 오른쪽 피각은 작은경향성을 보였다(β = -276.2, 95% CI = -577.2~24.8, p =0.072).
- 본 연구에서 저자들은 클러스터링 모델을 이용하여 기저핵부피 패턴을 기준으로 한 조현병이 서로 다른 패턴의 기저핵용적 패턴을 가진 집단들로 구성되어 있음을 확인하였다. 분석결과, 클러스터 1은 클러스터 2와 비교하면 왼쪽 피각의 용적이 유의하게 작았으며 동시에 양성 증상 점수도 유의미하게 높았다. 이러한 결과는 배후 선조체(dorsal striatum)의 도파민과 양성 증상 간의 유의한 상관관계를 보고한 선행연구의 결과와 일치하기 때문에, 결과 모델의 유의성을 지지한다고 생각된다.
- 저자들은 초발정신병 환자군을 대상으로 기저핵의 분할된 용적을 이용하여 K-평균 클러스터링으로 환자군을 아분류하고 이들의 특성을 살펴보았다. 연구결과 초발 정신병 환자군은 기저핵 용적을 기준으로 뚜렷히 구분되는 두 개의 집단으로 재분류되었으며 왼쪽 피각의 용적에서 유의한 차이를 보였다. 또한, 환자군의 왼쪽 피각의 용적이 줄어들수록 PANSS 양성 증상이심각해지는 경향성을 보였다.
- 초발 정신증 환자군을 두 개의 클러스터로 구분하여 정상 대조군과 비교한 결과 클러스터 1은 정상인에 비하여 왼쪽 피각(β = -607.7, 95% CI = -989.1~-226.8, p = 0.002), 오른쪽 피각(β = -352.8, 95% CI = -682.7~-22.9, p = 0.036)에서 유의하게 작은 용적을 보였다.
- 015) 용적이 유의하게 작았다. 클러스터 1과 2 사이에 유의한 차이를 보인 왼쪽 피각의용적과 정신병리와의 관련성을 살펴보기 위하여 피어슨 상관분석을 실시한 결과, 환자 군의 왼쪽 피각의 용적과PANSS 양성 점수 사이 음의 상관관계의 경향성이 관찰되었다(r = -0.303, p = 0.057).
- 환자군들 사이의 기저핵 내 구조물의 용적을 비교한 결과 클러스터 1은 클러스터 2와 비교하면 왼쪽 피각(β = -640.7,95% CI = -1153.0~-128.4, p = 0.015) 용적이 유의하게 작았다.
- 환자군과 정상인 사이에 인구학적 변인에 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 환자군을 실루엣 방법을 이용하여 하위집단으로 구분한 결과 k = 2인 경우에 평균 실루엣값이 0.408로 최대값을 보였으며, 이는 elbow method를 사용한 추가 분석에서도 동일하게 확인되었다. 클러스터 1은 25명(62.
- 환자군을 클러스터로 구분한 아집단을 비교한 결과 두 집단 사이 성별에서 유의미한 차이를 보였다(χ2 = 11.870, p = 0.001).
후속연구
- 이는 지속적인 항정신병약물을 사용한 조현병 환자에서 기저핵의 용적 증가가 보인다는 기존의 연구결과와 상반된다.39) 하지만, 항정신병약물을 장기간 복용한 조현병 환자의 기저핵 용적이 작아져 있다는 보고 또한 존재하기 때문에 이에 대한 상관관계는 유병 기간과 질병의 심각도, 항정신병약물에 노출된 기간 그리고 용량 등 여러 요인에 대한 세밀한 평가가 필요할 것이다. 또한 조현병 환자의 기저핵 용적에 미치는 항정신병약물의 영향에 대한 기존 연구들은 아직 숫자가 매우적고, 대부분 만성 조현병 환자들을 대상으로 하였으며 조현병 환자의 기저핵 용적에 영향을 줄 수 있는 요인들이 통제가되지 않았기 때문에 아직 본 연구결과를 해석하기에는 충분하지 않은 제한점이 있다.
- 25-27) 이렇듯 조현병에서 선조체의 부피 변화에관한 많은 선행연구가 존재함에도 결과의 일관성이 부족한 상태이며, 이러한 결과는 조현병의 이질성에 선조체의 용적의 다양성이 큰 역할을 하고 있음을 생각해 볼 수 있다. 따라서 도파민의 작용에서 중요한 역할을 하는 선조체를 중심으로 아집단을 구분하여 이들의 임상적 특성을 살펴보는 것은 조현병의 병태생리를 기반으로 보다 정확한 임상적 접근에 큰 기여를 할 수 있을 것이다.
- 이러한 결과는, 조현병이 단일 질환이 아닌 서로 다른 신경생물학적 특성을 가진 이질적 집단이라는 사실을 지지한다. 따라서 앞으로의 정신과의 진단체계가 기존의 표현형(phenotype)이 아닌 바이오타입(biotype) 기반으로 전환이 필요하며 더욱 개인화된 정신의학(personalized psychiatry)으로의 패러다임 전환이 필요할 것이다.
- 또한 항정신병약물이 기저핵의 용적에 미치는 영향이 환자마다 상이할수 있다. 따라서 추후 항정신병약물을 복용하지 않은 초발 정신병 환자를 대상으로 본 연구결과를 검증하는 일이 필요할것이다. 셋째, 모델의 타당성 평가과정에서 임상적 데이터를이용한 추후 종단연구가 중요할 것으로 생각된다.
- 39) 하지만, 항정신병약물을 장기간 복용한 조현병 환자의 기저핵 용적이 작아져 있다는 보고 또한 존재하기 때문에 이에 대한 상관관계는 유병 기간과 질병의 심각도, 항정신병약물에 노출된 기간 그리고 용량 등 여러 요인에 대한 세밀한 평가가 필요할 것이다. 또한 조현병 환자의 기저핵 용적에 미치는 항정신병약물의 영향에 대한 기존 연구들은 아직 숫자가 매우적고, 대부분 만성 조현병 환자들을 대상으로 하였으며 조현병 환자의 기저핵 용적에 영향을 줄 수 있는 요인들이 통제가되지 않았기 때문에 아직 본 연구결과를 해석하기에는 충분하지 않은 제한점이 있다.40) 특히, 조현병의 유병 기간과 재발은 조현병의 회백질 및 백질 용적의 감소에 밀접한 관련이 있다고 밝혀져 있다.
- 하지만, 항정신병약물의 사용은 정신병리의 심각도와 밀접한 관련이 있기 때문에 이러한 환자에서 관찰된 용적 변화가 항정신병약물에 의한것인지 정신병리에 의한 것인지 여전히 판단하기 어렵다. 또한최소량의 항정신병약물을 사용한 초발 정신병 환자에서도 복용 기간에 따른 선조체 용적의 변화가 관찰되는 것으로 미루어 질병의 진행과 약물의 작용 간의 상호작용을 배제하기 위해 추후 항정신병약물에 노출되지 않은 초발 정신증 환자를대상으로 한 연구가 필요할 것이다.
- 따라서 추후 항정신병약물을 복용하지 않은 초발 정신병 환자를 대상으로 본 연구결과를 검증하는 일이 필요할것이다. 셋째, 모델의 타당성 평가과정에서 임상적 데이터를이용한 추후 종단연구가 중요할 것으로 생각된다.
- 첫째, 본 연구는 총 40명의 초발 정신증 환자를 대상으로 하였으며 이를 이용하여 하위 분류를 하였기 때문에 통계적 파워가 다소 작다. 추후 더많은 피험자 수를 대상으로 본 연구결과를 확장할 필요가 있다. 둘째, 본 연구는 항정신병약물을 복용하고 있는 환자군을 대상으로 하였으며 연구 참여 시 복용하고 있던 항정신병약물의 용량을 공변량으로 통제를 하였다.
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