경제발전으로 인해 한국인의 식습관이 점차 서구화됨에 따라 웰빙(Well-being)의 문제가 야기되고 있다. 웰빙은 장내 미생물 군집과 밀접하게 연관되어 있으며, 이는 섭취한 음식에 따라 가변적이다. 이에 본 연구에서는 장내 미생물의 16S rRNA 유전자를 기반으로 하여 MiSeq을 진행하였고, 고지방 식이(HFD) 및 저식이섬유 식이(LFD)로 인한 장내의 미생물 생태 비교 및 분석하고자 수행되었다. 일반 대조군(CTL) 그룹과 비교하여 각각 LFD 그룹과 HFD 그룹은 species richness가 유의적으로 감소하였고, species evenness에서는 차이가 나타나지 않았다. phylum 수준에서는 Proteobacteria는 두 처리군에서 유의적으로 증가하였고(p<0.05), 그 중 Sutterella genus가 유의적으로 가장 많이 증가하였다. Bacteroidetes는 HFD 그룹에서 유의적으로 감소하였고, S24-7 family가 가장 큰 비율로 감소하였다. 한편 Firmicutes는 HFD:LFD 그룹에서 차이를 보였고, LFD 그룹에서 Lachnospiraceae family가 유의적으로 낮은 비율로 나타난 것이 확인되었다(p<0.05). PICUSt 기반 신진대사 분석에서 LFD 그룹은 아미노산 대사 및 탄수화물 대사에 관여하는 미생물 수가 유의적으로 감소하는 양상을 보였고(p<0.05), 에너지 대사에서는 메탄 대사에 관여하는 미생물이 유의적으로 감소하였다(p<0.01). 한편 HFD 그룹에서는 아미노산 대사에 관여하는 미생물 수가 유의적으로 증가하였다(p<0.05). 글리칸 생합성 및 대사에 관여하는 미생물은 LFD 그룹과 HFD 그룹에서 유의적으로 증가하는 것으로 나타났다(p<0.01). 이상의 결과를 통해 지속적으로 불균형한 식단을 섭취하는 것은 장내 환경을 dysbiosis시켜, 대사성 질환 및 장 기능 저하를 유발할 것으로 예상된다.
경제발전으로 인해 한국인의 식습관이 점차 서구화됨에 따라 웰빙(Well-being)의 문제가 야기되고 있다. 웰빙은 장내 미생물 군집과 밀접하게 연관되어 있으며, 이는 섭취한 음식에 따라 가변적이다. 이에 본 연구에서는 장내 미생물의 16S rRNA 유전자를 기반으로 하여 MiSeq을 진행하였고, 고지방 식이(HFD) 및 저식이섬유 식이(LFD)로 인한 장내의 미생물 생태 비교 및 분석하고자 수행되었다. 일반 대조군(CTL) 그룹과 비교하여 각각 LFD 그룹과 HFD 그룹은 species richness가 유의적으로 감소하였고, species evenness에서는 차이가 나타나지 않았다. phylum 수준에서는 Proteobacteria는 두 처리군에서 유의적으로 증가하였고(p<0.05), 그 중 Sutterella genus가 유의적으로 가장 많이 증가하였다. Bacteroidetes는 HFD 그룹에서 유의적으로 감소하였고, S24-7 family가 가장 큰 비율로 감소하였다. 한편 Firmicutes는 HFD:LFD 그룹에서 차이를 보였고, LFD 그룹에서 Lachnospiraceae family가 유의적으로 낮은 비율로 나타난 것이 확인되었다(p<0.05). PICUSt 기반 신진대사 분석에서 LFD 그룹은 아미노산 대사 및 탄수화물 대사에 관여하는 미생물 수가 유의적으로 감소하는 양상을 보였고(p<0.05), 에너지 대사에서는 메탄 대사에 관여하는 미생물이 유의적으로 감소하였다(p<0.01). 한편 HFD 그룹에서는 아미노산 대사에 관여하는 미생물 수가 유의적으로 증가하였다(p<0.05). 글리칸 생합성 및 대사에 관여하는 미생물은 LFD 그룹과 HFD 그룹에서 유의적으로 증가하는 것으로 나타났다(p<0.01). 이상의 결과를 통해 지속적으로 불균형한 식단을 섭취하는 것은 장내 환경을 dysbiosis시켜, 대사성 질환 및 장 기능 저하를 유발할 것으로 예상된다.
Due to the recent economic development, the diet style has become more and more westernized in Korea, which increased the concern of our well-beings. Our well-beings are also associated with the gut microbiota which vary depending on the dietary intake. In this study, we compared gut microbiome shif...
Due to the recent economic development, the diet style has become more and more westernized in Korea, which increased the concern of our well-beings. Our well-beings are also associated with the gut microbiota which vary depending on the dietary intake. In this study, we compared gut microbiome shifted by two diets: high-fat diets (HFD) and low-fiber diet (LFD) based on 16S rRNA gene sequences using MiSeq. Compared to the control diet, LFD and HFD treatments significantly decreased species richness, while there was no difference in species evenness. Both diet treatments significantly increased the relative abundance of the Proteobacteria (p<0.05), especially the genus Sutterella. Bacteroidetes was significantly decreased in HFD groups, where the family S24-7 was decreased most. On the other hand, significant difference between HFD and LFD was seen among Firmicutes, where the abundance of family Lachnospiraceae was lower in LFD groups (p<0.05). PICRUSt-based metabolic difference analyses showed LFD treatment significantly decreased metabolisms of amino acid, carbohydrate and methane (p<0.01). In contrast, HFD significantly increased amino acid metabolism (p<0.05). Glycan biosynthesis and metabolism were significantly increased in both treatment groups (p<0.01). Our results suggest that long-term unbalanced dietary intakes induce gut dysbiosis, leading to metabolic and colonic disorders.
Due to the recent economic development, the diet style has become more and more westernized in Korea, which increased the concern of our well-beings. Our well-beings are also associated with the gut microbiota which vary depending on the dietary intake. In this study, we compared gut microbiome shifted by two diets: high-fat diets (HFD) and low-fiber diet (LFD) based on 16S rRNA gene sequences using MiSeq. Compared to the control diet, LFD and HFD treatments significantly decreased species richness, while there was no difference in species evenness. Both diet treatments significantly increased the relative abundance of the Proteobacteria (p<0.05), especially the genus Sutterella. Bacteroidetes was significantly decreased in HFD groups, where the family S24-7 was decreased most. On the other hand, significant difference between HFD and LFD was seen among Firmicutes, where the abundance of family Lachnospiraceae was lower in LFD groups (p<0.05). PICRUSt-based metabolic difference analyses showed LFD treatment significantly decreased metabolisms of amino acid, carbohydrate and methane (p<0.01). In contrast, HFD significantly increased amino acid metabolism (p<0.05). Glycan biosynthesis and metabolism were significantly increased in both treatment groups (p<0.01). Our results suggest that long-term unbalanced dietary intakes induce gut dysbiosis, leading to metabolic and colonic disorders.
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문제 정의
또 다른 연구에 따르면, 식이 내 식이섬유가 없을 시 장 상피세포의 뮤신층을 에너지원으로 사용하는 뮤신층-분해 미생물 수는 증가하며, 이는 뮤신층 분해와 연관된 Carbohydrate active enzymes (CAZymes)의 발현양을 증가시켜 뮤신층의 분해를 일으키고, 이로 인해 소화기 내 병원성미생물의 민감성은 증가한다고 보고되어있다[56]. 본 연구에서는 저식이섬유 및 고지방 식이 공급으로 인하여 Akkermansia 및 Mucinospirllium과 같은 장내 미생물들이 증가하여 성장에 필요한 에너지원을 얻기 위하여 장 상피세포에 존재하는 뮤신층의 글리칸을 분해를 하여 얻어진 당질을 이용하여 미생물 생장에 이용하였을 것으로 판단된다.
그러나, 이러한 식이섬유 제한 및 고지방 식이 섭취 시 전체적인 장내 미생물 변화에 대한 분석은 미비한 편이다. 이에 본 연구에서는 실험동물을 대상으로 각각 저식이섬유와 고지방 식이를 공급하여 기본적으로 생리활성데이터를 비교하였고, 장내 미생물 생태의 변화와 추정적 대사 변화를 추측하기 위해 16S rRNA유전자 기반으로 하여 문(Phylum) 및 속(Genus) 수준에서 분석하였으며, 이를 식이 변화에 따른 장내미생물생태 분석에 기초 자료로 제공하고자 한다.
제안 방법
거시적인 장내미생물 생태는 계통수(phylogenic tree)와 NMDS를 사용하여 비교하였다(Fig. 2). 개체별로 이루어진 계통수 비교에서는 크게 군집I과 II로 나뉘었으며, 군집 I은 CTL그룹으로 나타났고, 군집 II는 LFD그룹과 HFD그룹으로 나타났다.
미시적인 장내미생물생태 비교는 METASTATS를 이용하여 genus 수준에서 CTL:LFD, CTL:HFD, LFD:HFD 일대일비교하여 유의적인 차이가 나타나는 것들 중 전체 reads에 1% 이상 차지하는 OTU만을 선정하여 heatmap으로 나타내었고(Fig. 3), 이에 대한 각 그룹 내 genus의 비율은 Table S1에 나타내었다.
실험동물의 분변은 실험동물 개체별로 수용된 케이지에 절식망을 설치하여 5시간 이내에 낙하된 분변을 채취한 뒤, −80℃에서 보관하였다. 분변 미생물 DNA는 PowerFecal DNA isolation kit (MOBIO Laboratories Inc., Germantown, USA)를 이용하여 추출하였다. 추출된 DNA는 16S rRNA 유전자의 V4 부분을 증폭시킨 후 2-step PCR을 통해 Illumina MiSeq 플랫폼에 맞춰library를 제작하였고, 시퀀싱(sequencing)은 마크로젠(Seoul, Korea)에서 수행하였다.
사육실 환경은 온도(22±2℃), 습도(20-55%) 및 광주기(명암 12시간 간격)가 조절되며, 모든 실험동물은 사료와 물을 자유 급식하였다. 일주일간의 적응기 후 실험동물은 그룹당 6마리씩 총 3그룹으로 구분하였다. 정상 대조군(CTL)은 일반 사료(5L79, Lab Diet, St.
추출된 DNA는 16S rRNA 유전자의 V4 부분을 증폭시킨 후 2-step PCR을 통해 Illumina MiSeq 플랫폼에 맞춰library를 제작하였고, 시퀀싱(sequencing)은 마크로젠(Seoul, Korea)에서 수행하였다. 장내미생물생태는 MOTHUR를 사용하여 전처리 및 분석하였다.
Louis, USA)를 급여하였고, 고지방 사료 처리군(HFD)은 45% 지방이 함량된 사료(D12451, Research Diets, New Brunswick, USA)를 3주간 공급하였다. 저식이섬유 사료 처리군(LFD)은 0.1% 식이섬유가 함유되게 제조하여(DooYeol Biotech, Seoul, Korea)를 3주간 급여 하였으며 각 사료의 일반성분은 Table 1에 나타내었다. 실험동물 사육 기간 동안 물과 식이는 제한 없이 공급하였다.
일주일간의 적응기 후 실험동물은 그룹당 6마리씩 총 3그룹으로 구분하였다. 정상 대조군(CTL)은 일반 사료(5L79, Lab Diet, St. Louis, USA)를 급여하였고, 고지방 사료 처리군(HFD)은 45% 지방이 함량된 사료(D12451, Research Diets, New Brunswick, USA)를 3주간 공급하였다. 저식이섬유 사료 처리군(LFD)은 0.
체중 및 식이음수 섭취량은 전 실험기간 동안 주 1회 측정하였고, 실험동물을 한 마리씩 케이지에 수용하여 각각 실험동물 개체별로 측정된 사료 및 물을 급여한 24시간 후 섭취잔량을 측정하여 산출하였다.
, Germantown, USA)를 이용하여 추출하였다. 추출된 DNA는 16S rRNA 유전자의 V4 부분을 증폭시킨 후 2-step PCR을 통해 Illumina MiSeq 플랫폼에 맞춰library를 제작하였고, 시퀀싱(sequencing)은 마크로젠(Seoul, Korea)에서 수행하였다. 장내미생물생태는 MOTHUR를 사용하여 전처리 및 분석하였다.
대상 데이터
실험동물은 5주령 된 암컷 ICR 마우스를 (주)오리엔트바이오(Korea)에서 구입하여, 7일간의 적응기를 거쳐 본 실험에 사용하였다. 사육실 환경은 온도(22±2℃), 습도(20-55%) 및 광주기(명암 12시간 간격)가 조절되며, 모든 실험동물은 사료와 물을 자유 급식하였다.
장내미생물생태 비교를 위해서 분변으로부터 얻어진 DNA로부터 전처리를 후 가장 작은 염기서열 개수인 25763개에 맞추어 모든 데이터를 재표집화 시켰으며, 총 2165개의 operational taxonomic units (OTUs)를 확보하여 분석하였다. 종 다양성 지수는 Chao index와 Shannon index를 비교하였으며 Fig.
데이터처리
05일 때 유의성이 있는 것으로 판단하였다. 각 그룹간 미생물생태비교에서는 AMOVA로 유의적 차이를 판단하였고[19] Non-metric multidimensional scaling (NMDS) plot으로 나타내었으며, genus 수준의 abundance 차이는 METASTATS[20]로 비교하였다. 16S rRNA 유전자 기반 metabolic pathway 추정은 PICRUSt [21]를 이용하여 비교하였고, STAMP [22] v2.
그룹간의 비교는 Duncan’s multiple range test를 실시하였으며, p <0.05일 때 유의성이 있는 것으로 판단하였다.
이는 ANOVA로 유의성 검정을 실시하였고, 유의성이 있을 때 Tukey’s HSD test로 사후검정 하였다(p <0.01).
장내미생물생태 비교를 위해서 분변으로부터 얻어진 DNA로부터 전처리를 후 가장 작은 염기서열 개수인 25763개에 맞추어 모든 데이터를 재표집화 시켰으며, 총 2165개의 operational taxonomic units (OTUs)를 확보하여 분석하였다. 종 다양성 지수는 Chao index와 Shannon index를 비교하였으며 Fig. 1에 나타내었다. Chao index는 종 풍부도를 비교하는 것으로[23], HFD 그룹 및 LFD그룹이 CTL보다 유의적으로 낮은 장내 미생물 군집을 가지는 것으로 볼 수 있다.
통계학적 분석은 ANOVA를 사용하여 유의성검정을 실시하였고, 유의성이 있을 때 사후검정으로 Tukey’s HSD test를 사용하였다(p <0.05).
이론/모형
각 그룹간 미생물생태비교에서는 AMOVA로 유의적 차이를 판단하였고[19] Non-metric multidimensional scaling (NMDS) plot으로 나타내었으며, genus 수준의 abundance 차이는 METASTATS[20]로 비교하였다. 16S rRNA 유전자 기반 metabolic pathway 추정은 PICRUSt [21]를 이용하여 비교하였고, STAMP [22] v2.1.3를 사용하여 heatmap으로 나타내었다. 이는 ANOVA로 유의성 검정을 실시하였고, 유의성이 있을 때 Tukey’s HSD test로 사후검정 하였다(p <0.
01). 또한 이에 따른 계통수 분석은 The Unweighted Pair Group Method with Arithmetic Mean 방법을 사용하여 나타내었다.
성능/효과
Bacteroidetes의 분포는 LFD 그룹에서 CTL 그룹보다 유의적인 감소는 나타나지 않았으나, HFD 그룹은 CTL 그룹과 비교하여 유의적으로 감소함을 나타내었다(p <0.05).
CTL 그룹에 비하여 LFD 그룹과 HFD 그룹에서 공통적으로 증가한 genus은 Sutterella, Ruminococcaceae_unclassified, [Mogibacteriaceae]_unclassified, Clostridium (Erysipelotrichaceae family), Parabacteroides, [Ruminococcus] (Lachnospiraceae family), rc4-4 로 확인되었다(p <0.05).
CTL그룹에 비하여 LFD 그룹과 HFD 그룹에서 공통적으로 감소한 genus은 S24-7_unclassified, Clostridiales_unclassified, Clostridium (Lachnospiraceae family), Lactobacillus로 확인되었고(p <0.05), 이 중 가장 많이 감소한 genus은S24-7_unclassified로, LFD 그룹과 HFD 그룹에서 각각 11.81±1.26, 7.38±2.29%의 비율을 차지하였으며, CTL 그룹에서는 19.5±2.65%의 비율로 나타났다.
Firmicutes의 분포는 CTL그룹과 HFD 그룹, CTL 그룹과 LFD 그룹 사이에서는 차이가 나타나지 않았으나, HFD그룹과 LFD 그룹사이의 비교 분석에서는 HFD에서 유의적으로 증가함을 확인되었다(p <0.05).
05). HFD그룹에서는 CTL그룹과 비교하여 탄수화물 대사와 관련이 있는 미생물의 수에 있어서 유의적인 차이가 나타나지 않았으나, LFD그룹에서는 감소하는 양상이 확인되었다(Table 3). 이러한 대사과정에 관련된 미생물의 차이는 저식이섬유 섭취로 인한 장내 미생물 다양성 감소로 인한 결과로 사료된다.
희박화 곡선(rarefaction curve)은 염기서열 수와 OTUs 수의 관계를 나타내는데 OTUs가 많고 염기서열수가 많을수록 장내 미생물군집의 다양성이 높음을 나타낸다. LFD 그룹과 HFD 그룹의 희박화 곡선이 비슷하며, CTL그룹에 비하여 빨리 수렴하는 것으로 보아 LFD 그룹과 HFD 그룹의 장내 미생물 군집이 CTL 그룹보다 다양하지 않는 것을 나타낸다.
LFD그룹에서는 에너지대사과정 관련 경로에서 메탄대사 관련 미생물을 제외하고 모두 유의적으로 증가하였으나(p <0.01), 아미노산대사과정 및 탄수화물대사 과정에 관여하는 미생물의 수는 유의적으로 감소함을 나타내었다(p <0.05).
LFD그룹에서만 증가한 genus은 Coprococcus, Erysipelotrichaceae_unclassified, RF32_unclassified이며, 반대로 감소한 genus는 Lachnospiraceae_unclassified으로 나타났다(p <0.05).
Lactobacillus는 CTL그룹에서 9.20±1.78%, LFD 그룹에서는 1.38±0.29%, HFD 그룹에서는 1.07±0.56%의 비율을 차지하는 것으로 확인되었다.
Lactococcus는 HFD그룹에서 4.79±0.58%의 비율을 차지하였으며, CTL그룹에서는 나타나지 않았고, LFD그룹에서는 0.01±0%의 비율로 확인되었다.
Proteobacteria phylum내에 또다른 genus인 [Ruminococcus]는 LFD 그룹과 HFD 그룹에서 유의적으로 증가하였고(p <0.05), 각각 1.57±0.45, 1.42±0.11%를 차지하고 있으며, CTL 그룹은 0.34±0.06%로 확인되었다.
05). Sutterella, Erysipelotrichaceae_unclassified, Roseburia는 CTL 그룹보다 LFD 그룹 및 HFD 그룹에서 상대적으로 증가함을 나타내며, 그 중 화살표의 방향성으로 판단하였을 때 HFD그룹보다 LFD그룹과 더 연관이 있는 것으로 사료된다. 한편, CTL그룹에서는 Butyricicoccus와 Clostridium (Lachnospiraceae family)이 LFD그룹 및 HFD그룹보다 더 많이 상대적으로 많이 존재함을 나타낸다(p <0.
개체 별 하루 식이 섭취량은 CTL 그룹이 6.76±0.49 g으로 가장 많은 양의 사료를 섭취하였으나, LFD 그룹은 5.15±0.33 g HFD 그룹은 3.87±0.33 g으로 CTL 그룹에 비하여 식이 섭취량이 유의적으로 감소함을 나타내었다.
그룹별 체중 변화량에서 CTL 그룹은 25.56±0.31 g에서 28.08±0.39 g으로 증가하였으며(p <0.001), HFD 그룹은 25.36±0.35 g에서 27.15±0.37 g으로 유의성 있게 증가 하였다(p <0.01).
이 중 가장 높은 비율을 차지하는 것은 Sutterella (Proteobacteria phylum)로, 이는 correlation arrow에서도 나타났으며(Fig. 2-B), CTL, LFD, HFD 그룹에서 각각 0.08±0.02, 6.98±0.68, 3.32±0.94%의 비율로 분포하였다.
한편 Lachnospiraceae family는 다당류를 분해하여 단쇄지방산을 생성하는 미생물로 알려져 있으며[46], IBD 환자의 장내에서 감소하며, 비만인 사람의 장내애서는 증가한다고 알려져 있다[47]. 이들 Lachnospiraceae_unclassified는 LFD그룹에서 다른 두 그룹에 비해 감소함을 나타내었으며, 이는 식이섬유가 부족한 식이를 섭취한 그룹에서 Lachnospiraceae family의 분포가 줄어들어 단쇄지방산의 감소를 유발하여 장 기능을 저해 시킬 것이라고 판단된다.
Clostridium cluster XIVa 비율은 장내미생물생태의 생태를 확인하는 척도로 사용되어지고 있으며, IBD 환자의 장 기능 저하 여부를 판단할 때 사용되고 있다[40]. 이에 LFD그룹와 HFD 그룹에서 Clostridium (Lachnospiraceae family)가 감소하는 양상을 나타내는 것은 각각 고지방과 저식이섬유 식이로 인해 장기능이 저하되어 나타나는 결과로 판단된다. Lactobacillus는 CTL그룹에서 9.
한편 Bacteroides는 HDF 그룹에서 28.44±1.4%의 비율로 나타났으며 CTL그룹과 LFD그룹에서는 각각 28.44±1.4, 34.86±2.61% 비율을 차지하는 것으로 확인되었다.
한편, CTL그룹에서는 Butyricicoccus와 Clostridium (Lachnospiraceae family)이 LFD그룹 및 HFD그룹보다 더 많이 상대적으로 많이 존재함을 나타낸다(p <0.05).
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
디스바이오시스(dysbiosys)는 어떤 질환의 원인이 되는가?
지금까지 이들 장내 미생물들은 신체 에너지 대사과정 조절[13], 인체 면역 반응 조절[14]에 있어서 중요한 역할을 한다고 연구되어 있다. 이러한 장내 미생물 생태는 다양한 환경적인 요인과 식이 습관에 따라그 구성이 복잡 다양하게 변화하며, 이러한 장내 미생물 생태 구성이 불균형적으로 변화하는 것을 디스바이오시스(dysbiosys)라고 하며, 이러한 dysbiosys에 의해서 염증성 장질환, 대장암, 비만 및 당뇨 등과 같은 다양한 만성질환의 원인이 되기도 한다[15].
대사성 질환은 어떤 질병에 대한 원인이 되는가?
이러한 저식이섬유, 고지방 식단에 의해서 체내에서 지방이 축적됨에 따라 비만[3], 2형 당뇨병[4], 고혈압[5]의 발병률이 높아지고 있고, 심혈관계질환[6] 등과 같은 다양한 대사성 질환[7]까지 초래할 수 있다. 이러한 대사성 질환들은 동맥 경화증과 같은 다양한 심혈관계질환[8], 대장암을 비롯한 다양한 암의 발생[9], 염증성 장 질환[10] 등과 다양한 질병에 대한 원인으로 지목되고 있다.
과량을 섭취하는 식이 습관이 신체에 미치는 영향은?
특히, 식이 습관은 인체 장내 미생물 생태와 밀접한 연관이 있으며, 섭취된 음식물들의 대부분은 소화 과정을 거치면서 소장에서 흡수되어지나, 소장에서 흡수되지 못하는 식이섬유 및 복합 다당류는 대장 내에서 다양한 장내 미생물이 이용하여 에너지원으로 사용한다[16]. 또한 과량의 섭취된 지방은 장내 미생물 군집들을 변화시켜서 장내에서 발현이 되는 지방단백질분해효소(Lipoprotetein lipase)를 효소를 발현시키거나[17], 장내 미생물이 생산하는 지방산의 한 종류인 아세테이트(acetate)가 지방세포안의 지방 축적을 유도하여 비만을 유도하기도 한다고 연구되어져 있다[18].
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