RAW264.7 대식세포에서 MAPK 및 NF-κB 신호전달 억제를 통한 rebaudioside A의 항염 효과 Anti-inflammation effect of rebaudioside A by inhibition of the MAPK and NF-κB signal pathway in RAW264.7 macrophage원문보기
리바우디오사이드 A는 Stevia rebaudiana Bertoni에서 분리된 천연감미료로 널리 알려진 스테비올배당체 중 하나이다. 최근 연구에서 LPS 자극에 의해 활성화된 RAW264.7 마우스 대식 세포에서 리바우디오사이드 A가 인터루킨-$1{\alpha}/1{\beta}$ 같은 염증성 사이토카인 분비를 억제하는 기능이 확인되었다. 그러나 LPS처리 시 리바우디오사이드 A의 항염 활성에 대한염증 억제기작은 정확히 제시하지 못하였다. 따라서 본 연구에서는 리바우디오사이드 A의 LPS 신호전달 메카니즘에서의 항염증 효능을 단백질 수준에서 규명하고자 하였다. NO 생성에 관여하는 iNOS 단백질 발현양을 분석한 결과 리바우디오사이드 A의 $250{\mu}M$ 처리군에서 농도 의존적으로 단백질 발현이 감소하는 것을 확인하였다. 또한 염증 신호에 의한 대표적 핵 전사 인자인 $NF{\kappa}B$의 mRNA 발현량 분석 결과에서도 LPS 처리군에 비해 그 발현양이 감소하였다. 또한 세포질에 존재하는 $NF-{\kappa}B$와 $I-{\kappa}B$ 복합체는 LPS신호에 의한 $I-{\kappa}B$의 인산화 및 ubiquitination로 인해 $NF-{\kappa}B$가 이탈되기 때문에, 리바우디오사이드 A에 의한 $pNF-{\kappa}B$, $pI-{\kappa}B$의 단백질 발현을 비교 분석한 결과 $NF-{\kappa}B$ 단백질의 인산화가 농도 의존적으로 감소하였고, $I-{\kappa}B$의 인산화 또한 저해되는 것을 확인 하였다. 최종적으로 리바우디오사이드 A는 LPS처리 조건에서 MAPK중 특이적으로 extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2)의 인산화를 농도 의존 방식으로 감소시킴으로써 $NF-{\kappa}B$ 조절 기작에 관여함을 알 수 있었다. 따라서 본 연구 결과들을 통해 우리는 리바우디오사이드 A가 RAW264.7 세포에서 LPS에 의해 활성화 되는 MAPK 및 $NF{\kappa}B$의 발현 억제를 통해 염증이 억제될 수 있음을 확인하였다.
리바우디오사이드 A는 Stevia rebaudiana Bertoni에서 분리된 천연감미료로 널리 알려진 스테비올배당체 중 하나이다. 최근 연구에서 LPS 자극에 의해 활성화된 RAW264.7 마우스 대식 세포에서 리바우디오사이드 A가 인터루킨-$1{\alpha}/1{\beta}$ 같은 염증성 사이토카인 분비를 억제하는 기능이 확인되었다. 그러나 LPS처리 시 리바우디오사이드 A의 항염 활성에 대한염증 억제기작은 정확히 제시하지 못하였다. 따라서 본 연구에서는 리바우디오사이드 A의 LPS 신호전달 메카니즘에서의 항염증 효능을 단백질 수준에서 규명하고자 하였다. NO 생성에 관여하는 iNOS 단백질 발현양을 분석한 결과 리바우디오사이드 A의 $250{\mu}M$ 처리군에서 농도 의존적으로 단백질 발현이 감소하는 것을 확인하였다. 또한 염증 신호에 의한 대표적 핵 전사 인자인 $NF{\kappa}B$의 mRNA 발현량 분석 결과에서도 LPS 처리군에 비해 그 발현양이 감소하였다. 또한 세포질에 존재하는 $NF-{\kappa}B$와 $I-{\kappa}B$ 복합체는 LPS신호에 의한 $I-{\kappa}B$의 인산화 및 ubiquitination로 인해 $NF-{\kappa}B$가 이탈되기 때문에, 리바우디오사이드 A에 의한 $pNF-{\kappa}B$, $pI-{\kappa}B$의 단백질 발현을 비교 분석한 결과 $NF-{\kappa}B$ 단백질의 인산화가 농도 의존적으로 감소하였고, $I-{\kappa}B$의 인산화 또한 저해되는 것을 확인 하였다. 최종적으로 리바우디오사이드 A는 LPS처리 조건에서 MAPK중 특이적으로 extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2)의 인산화를 농도 의존 방식으로 감소시킴으로써 $NF-{\kappa}B$ 조절 기작에 관여함을 알 수 있었다. 따라서 본 연구 결과들을 통해 우리는 리바우디오사이드 A가 RAW264.7 세포에서 LPS에 의해 활성화 되는 MAPK 및 $NF{\kappa}B$의 발현 억제를 통해 염증이 억제될 수 있음을 확인하였다.
Rebaudioside A is a natural sweetener isolated from Stevia rebaudiana Bertoni, one of the glycosides based on steviol. Recent studies have shown that rebaudioside A inhibits the inflammatory response by inhibiting cytokines secretion such as interleukin-$1{\alpha}/1{\beta}$ in activated R...
Rebaudioside A is a natural sweetener isolated from Stevia rebaudiana Bertoni, one of the glycosides based on steviol. Recent studies have shown that rebaudioside A inhibits the inflammatory response by inhibiting cytokines secretion such as interleukin-$1{\alpha}/1{\beta}$ in activated RAW264.7 mouse macrophage cells by LPS. However, the inhibitory mechanism of inflammation by rebaudioside A in the presence of LPS has not been fully elucidated. Therefore, in this study, we tried to investigate the anti-inflammatory activity of rebaudioside A at the protein level when RAW264.7 cells were stimulated by LPS. The inducible nitric oxide synthase protein expression level was reduced in the group treated with $250{\mu}M$ rebaudioside A compared to the LPS-treated group. In addition, the mRNA expression level of $NF-{\kappa}B$, which is a representative nuclear transcription factor by inflammatory signal, was also decreased as compared with that of LPS-treated group. In addition, $NF-{\kappa}B$ and inhibitor-${\kappa}B$ ($I-{\kappa}B$) complexes that are known to be dissociated by $I-{\kappa}B$ phosphorylation and ubiquitination were less phosphorylated than LPS treated group in the presence rebaudioside A. Finally, we could find that rebaudioside A was involved in the $NF-{\kappa}B$ pathway through reducing extracellular signal-regulated kinase1/2 phosphorylation in a concentration-dependent manner. These results suggest that rebaudioside A might suppress inflammatory reaction through MAPK and $NF-{\kappa}B$ regulation in LPS-stimulated RAW264.7.
Rebaudioside A is a natural sweetener isolated from Stevia rebaudiana Bertoni, one of the glycosides based on steviol. Recent studies have shown that rebaudioside A inhibits the inflammatory response by inhibiting cytokines secretion such as interleukin-$1{\alpha}/1{\beta}$ in activated RAW264.7 mouse macrophage cells by LPS. However, the inhibitory mechanism of inflammation by rebaudioside A in the presence of LPS has not been fully elucidated. Therefore, in this study, we tried to investigate the anti-inflammatory activity of rebaudioside A at the protein level when RAW264.7 cells were stimulated by LPS. The inducible nitric oxide synthase protein expression level was reduced in the group treated with $250{\mu}M$ rebaudioside A compared to the LPS-treated group. In addition, the mRNA expression level of $NF-{\kappa}B$, which is a representative nuclear transcription factor by inflammatory signal, was also decreased as compared with that of LPS-treated group. In addition, $NF-{\kappa}B$ and inhibitor-${\kappa}B$ ($I-{\kappa}B$) complexes that are known to be dissociated by $I-{\kappa}B$ phosphorylation and ubiquitination were less phosphorylated than LPS treated group in the presence rebaudioside A. Finally, we could find that rebaudioside A was involved in the $NF-{\kappa}B$ pathway through reducing extracellular signal-regulated kinase1/2 phosphorylation in a concentration-dependent manner. These results suggest that rebaudioside A might suppress inflammatory reaction through MAPK and $NF-{\kappa}B$ regulation in LPS-stimulated RAW264.7.
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문제 정의
그러나 세포 내 정확한 신호 전달 및 단백질 수준에서의 조절기작 규명은 이뤄지지 않았다. 따라서 본 연구에서는 LPS로 활성화 된 RAW264.7 마우스 대식세포에서 rebaudioside A가 NF-κB 조절 및 MAPK signal pathway를 통해 항염 효능을 나타내는지 분자 수준에서 규명하고자 하였다.
스테비아 식물 잎 추출물에 존재하는 스테비올 배당체인 rebaudioside A는 염증성 사이토카인 및 NO 생성 억제를 통한 피부염 개선 화장품 소재로서의 가능성이 제시되었다. 이러한 rebaudioside A의 선행연구를 기반으로 RAW264.7 대식세포에서 NF-κB 및 MAPKs 신호전달 기전에 대한 메커니즘 규명 연구를 수행하였다. RAW264.
따라서 NF-κB는 LPS로 활성화된 염증 조절 연구에 있어서 가장 중요한 인자이다. 이에 본 연구에서는 항염 효과를 나타내는 천연 소재 발굴을 목표로 NF-κB 및 MAPK 신호 체계 조절을 통한 염증성 사이토카인 분비 억제에 효과를 보이는 신규 소재를 발굴하고자 하였다. 선행 연구를 통해 우리는 LPS 자극에 의해 활성화 된 RAW264.
제안 방법
RAW264.7 세포에 LPS (1 μg/mL)를 처리하여 활성화를 유발한 후 rebaudioside A를 동시에 처리하여 iNOS 단백질의 발현량을 비교하였다. 무처리군, LPS 처리군, LPS와 rebaudioside A 처리군에 대한 iNOS 단백질 발현을 측정하였다(Fig.
5). RAW264.7 세포에 rebaudioside A를 각각 62.5, 125 및 250 μM 농도로 30분간 전처리 한 후, LPS (1 μg/mL)를 15분간 자극 하여 세포 내 단백질 시료에서 ERK1/2 및 p-ERK1/2 단백질 발현량을 관찰하였다. ERK1/2 단백질은 무처리군, LPS 처리군, rebaudioside A의 62.
Rebaudioside A에 의한 I-κB 및 NF-κB 인산화 조절 기능을 확인하기 위해 western blot을 이용해 단백질 발현량을 비교 분석하였다(Fig. 4A).
Rebaudioside A에 의한 NF-κB 단백질 발현량을 비교하기 위해 LPS로 RAW264.7 세포를 활성화 시킨 후 rebaudioside A를 농도별로 처리하여 NF-κB 단백질 발현을 관찰하였다(Fig. 3A).
7 세포를 48시간 배양한 후 세포 증식에 따른 과밀도 현상을 해결하기 위해 48시간 마다 계대배양을 실시하였다. 또한 배양 중 발생하는 비특이적인 대식세포 활성을 방지하기 위해 계대배양 시 트립신을 처리하는 대신 물리적 방법으로만 세포를 분리하였고, 매 24시간 마다 현미경으로 RAW264.7 세포 morphology를 관찰하였다.
스테비아 추출물 중 rebaudioside A는 NO 생성 억제 및 염증성 사이토카인 발현을 농도 의존적 경향으로 조절하였고, 염증성 사이토카인 의 발현은 주로 NF-κB와 연관되어 있기 때문에 LPS로 활성화된 RAW264.7 세포에 rebaudioside A를 농도별로처리하고 전사인자 NF-κB의 mRNA 발현을 확인하였다. Rebaudioside A 처리에 의한 NF-κB mRNA 발현양은 LPS 처리군에서 무처리 대조군 대비 432.
0×106 cells/well의 세포수가 되도록 2 mL씩분주하여 24시간 동안 배양하였다. 염증 관련 단백질의 발현량을 분석하기 위해 LPS (1 μg/mL)와 rebaudioside A를 농도별(62.5, 125, 250 μM)로 각각 처리하여 최소 15분에서 24시간까지 조건 별로 배양 하였다. 배양 이후 차가운 phosphate buffered saline (PBS)로 3회 세척 한 후 RIPA lysis buffer(25 mM Tris·HCl pH 7.
대상 데이터
본 실험에서 사용된 RAW264.7 마우스 대식세포는 한국세포주은행에서 분양 받았고 세포 배양을 위해 Dulbecco’s modified Eagle’s medium (Welgene, Kyungsan, Kyungbuk, Korea)에 60℃에서 불활성화 된 10% fetal bovine serum (FBS, Welgene, Kyungsan, Kyungbuk, Korea)와 penicillin 100 U/mL (Gibco, Dublin, Ireland), streptomycin sulfate (100 µg/mL)을혼합하여 사용하였으며, 37℃, CO2 5% 조건에서 배양하였다. Cell culture plate에 RAW264.
본 연구에서 사용한 스테비올 배당체인 rebaudioside A((4α)-13-[(2-O-β-D-glucopyranosyl-3-O-β-D-glucopyranosyl-β-D-glucopyranosyl)-oxy]kaur-6-en-8-oic acid β-D-glucopyranosyl ester, CAS Number 58543-16-1) 및 LPS (lipopolysaccharides from Escherichia coli)는 Sigma aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 직접 구매하여 사용하였다.
데이터처리
본 연구의 모든 실험은 세 번 이상 반복하였으며, 통계처리는 얻어진 결과들을 평균값과 표준편차를 이용하여 Student’s t-test를 실시하여 p 값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의성이 있다고 판단하였다.
이론/모형
세포독성 실험은 CCK-8 (Cell counting kit-8 DogenBio, Seoul, Korea) assay 방법으로 수행하였다. RAW264.
염증 유발 물질인 NO (Nitric Oxide)생성에 직접적으로 관여하는 iNOS 단백질의 발현량 변화를 Western Blot 실험기법을 통해 확인하였다. 이를 위해 CCK-8 assay를 수행하여 rebaudioside A가 RAW264.
성능/효과
5, 125 및 250 μM 농도로 30분간 전처리 한 후, LPS (1 μg/mL)를 15분간 자극 하여 세포 내 단백질 시료에서 ERK1/2 및 p-ERK1/2 단백질 발현량을 관찰하였다. ERK1/2 단백질은 무처리군, LPS 처리군, rebaudioside A의 62.5, 125, 250 μM 농도 처리군 모두에서 발현량 변화가 거의 나타나지 않았다. 그러나 인산화된 ERK1/2 단백질은 무처리 대조군 대비 LPS 처리군에서 146.
7 대식세포에서 NF-κB 및 MAPKs 신호전달 기전에 대한 메커니즘 규명 연구를 수행하였다. RAW264.7의 생존율과 증식을 저해하지 않는 농도 설정을 토대로 NO 생성에 관여하는 iNOS의 단백질 발현을 관찰한 결과 rebaudioside A는 iNOS 단백질 발현을 유의적으로 감소시켰다(Fig. 1).
7 세포에 rebaudioside A를 농도별로처리하고 전사인자 NF-κB의 mRNA 발현을 확인하였다. Rebaudioside A 처리에 의한 NF-κB mRNA 발현양은 LPS 처리군에서 무처리 대조군 대비 432.9±31.8% 수준까지 증가하여 염증 유발이 정상적으로 이뤄진 것을 확인하였고, rebaudioside A 62.5 μM 처리군에서는 NF-κB가 대조군 대비 268±2.7%로 38% 감소, 250 μM 조건에서는 289.4±9.1% 수준으로 43% 감소하였다(Fig. 2).
6%로 약 36, 57, 53% 수준으로 감소하여 ERK1/2 단백질의 인산화가 특이적으로 조절되는 것을 확인할수 있었다. 결론적으로 rebaudioside A는 NF-κB와 I-κB upstream에서 MAPK인 ERK1/2의 인산화를 특이적으로 억제하였다.
MAPK는 세포 성장과 분화 조절, 사이토카인에 대한 세포 신호 전달 조절에 중요한 역할을 하며, 전사인자인 NF-κB가 ERK1/2 신호 전달 경로에 연계된 ERK1/2 MAPK 인산화 조절이 규명되었다[23]. 따라서 RAW264.7 세포에서 LPS로 유도된 ERK1/2와 인산화된 ERK1/2를 조사한 결과, rebaudioside A의 62.5, 125, 250 μM 농도로 처리한 경우에서는 ERK1/2의인산화 단백질 발현량이 LPS 처리군 대비 36, 57, 53%로 유의성 있게 저해됨을 확인하였다(Fig. 5).
5 μM 농도에서부터 억제되는 것이 관찰되었지만 유의성은 없었고, 이보다 고농도 조건인 125, 250 μM 처리군에서는 단백질 발현이 통계적으로 유의성 있게 억제되었다. 또한 rebaudioside A는 NF-κB 및 I-κB의 인산화를 농도 의존적 방식으로 NF-κB 활성을 억제하는 것이 확인되었다(Fig 4). MAPK는 세포 성장과 분화 조절, 사이토카인에 대한 세포 신호 전달 조절에 중요한 역할을 하며, 전사인자인 NF-κB가 ERK1/2 신호 전달 경로에 연계된 ERK1/2 MAPK 인산화 조절이 규명되었다[23].
5). 이러한 결과들을 종합해 보면, rebaudioside A가 iNOS, COX-2 발현을 억제하는 것은 ERK1/2 및 I-κB 인산화 저해를 통한 NF-κB 조절의 결과로 보여진다. 향후 rebaudioside A가 MAPK의 upstream으로 알려진 IRAK1/4, TNF receptor associated factor 6 등의 신호 전달 기전에 대한 추가 연구 및 피부임상 효능평가 연구가 수행된다면, 피부 염증성 질환에 대한 새로운 치료제 및 기능성화장품소재 활용이 기대된다.
3%로 LPS 처리군 대비 34% 감소하여 유의성 있게 NF-κB 단백질 발현이 감소됨을 확인하였다. 이러한 결과를 통해 LPS 처리로 활성화된 대식세포에서 rebaudioside A에 의해 NF-κB 유전자 및 단백질 합성 모두 저해되는 것을 확인하였다(Fig. 3B).
염증 유발 물질인 NO (Nitric Oxide)생성에 직접적으로 관여하는 iNOS 단백질의 발현량 변화를 Western Blot 실험기법을 통해 확인하였다. 이를 위해 CCK-8 assay를 수행하여 rebaudioside A가 RAW264.7 세포 증식과 독성에 미치는 영향을 관찰한 결과 0−1,000 μM 중 250 μM 이후부터 세포 생존율이 감소하는것을 확인하였다. 이에 이후 모든 실험에서 rebaudioside A는 250 μM을 최대 농도로 설정하였다(Fig.
이를 통해 rebaudioside A는 LPS 처리 조건에서 RAW264.7 대식세포 내 iNOS 단백질 발현을 억제하였고, 이로 인해 NO 생성이 감소됨을 예상할 수 있다(Fig. 1C).
7%로 유의성 있게 감소됨을 확인하였고 37% 감소하는 것으로 나타났다. 이를 통해 우리는 rebaudioside A가 IκB 및 NF-κB의 phosphorylation 모두 저해함으로 NF-κB에 의한 염증성 사이토카인 발현 등이 억제됨을 알 수 있었다(Fig. 4C).
후속연구
이러한 결과들을 종합해 보면, rebaudioside A가 iNOS, COX-2 발현을 억제하는 것은 ERK1/2 및 I-κB 인산화 저해를 통한 NF-κB 조절의 결과로 보여진다. 향후 rebaudioside A가 MAPK의 upstream으로 알려진 IRAK1/4, TNF receptor associated factor 6 등의 신호 전달 기전에 대한 추가 연구 및 피부임상 효능평가 연구가 수행된다면, 피부 염증성 질환에 대한 새로운 치료제 및 기능성화장품소재 활용이 기대된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
NF-κB 활성화 기작은 어떻게 되는가?
또한 NF-κB가 여러 염증성 사이토카인과 COX-2, iNOS 유전자 발현을 조절하는 전사인자(transcription factor)이며, NFκB는 p50과 p65 두 개의 subunit으로 구성되는데 정상 조건에 서는 억제제인 inhibitor-κB (I-κB)와 결합되어 비활성 상태로 존재한다[13]. 그러나 LPS와 같이 외부로부터 염증 자극이 발생하면 I-κB는 IKKα/β에 의해 인산화 및 ubiquitination 되어 빠르게 분해되고, NF-κB (p50/p65) 이합체는 자유로이 활성화되어 세포질에서 핵으로 이동하게 된다[14]. 또한 핵으로 이동된 NF-κB (p50/p65)가 p65의 인산화로 더욱 활성화됨이 증명되었다[15]. 따라서 NF-κB는 LPS로 활성화된 염증 조절 연구에 있어서 가장 중요한 인자이다.
염증이란?
염증이란 보통 외부 병원체 침입 및 위험인자에 감염된 세포로 인해 촉발되는 생체반응을 말한다. 이는 다양한 면역세포, 혈관, 신호전달 단백질 등이 복합적으로 작용하는 일종의 인체 보호 반응이다.
플라보노이드의 효능은?
식물 유래 천연 생리활성 물질 중 플라보노이드는 in vitro 에서 활성산소의 라디칼 제거능과 항염증, 항알레르기, 항바이러스 및 항암 효능이 알려진다[3,4]. 플라보노이드 계열 중에 대표적인 항산화 소재이며 폴리페놀 화합물인 퀘르세틴(quercetin) 의 산화질소(NO) 라디칼 제거 및 COX 활성 억제기능이 규명 되었다[5].
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