[논문]암줄기세포의 특성 및 면역관문억제

최상훈; 김형기

doi:10.5352/jls.2019.29.4.499

암줄기세포의 특성 및 면역관문억제
Characteristics of Cancer Stem Cells and Immune Checkpoint Inhibition 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.29 no.4 = no.228, 2019년, pp.499 - 508

최상훈 (고려대학교 생명과학대학 생명공학과) , 김형기 (고려대학교 생명과학대학 생명공학과)

초록
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암줄기세포는 전이와 재발의 주요한 요인이 되는 자가재생능력, 분화할 수 있는 능력, 치료에 대한 저항성 및 암 형성 능력의 특성을 가진다. WNT/${\beta}$-catenin, Hedgehog, Notch, BMI1, BMP 및 TGF-${\beta}$와 같은 암줄기세포의 특성을 획득 및 유지할 수 있는 신호기전의 연구 결과가 존재하지만, 현재까지 선택적으로 암줄기세포를 표적할 수 있는 치료 전략은 미미하다. 최근, 면역관문억제제인 CTLA-4, PD-1/PD-L1 단일클론항체는 흑색종, 폐암, 췌장암 및 혈액암에 괄목할만한 임상 시험 결과를 나타냈으며, 긴 항암지속효과와 적은 부작용은 기존 항암제보다 개선 된 모습을 보였다. 또한 두경부편평상피암, 흑색종, 유방암 줄기세포를 선택적으로 제거 하였다. 위의 결과를 종합하면, 면역관문억제제는 이전 항암제에 비해 효과적인 항암전략이며, 동시에 암줄기세포를 선택적으로 제거할 수 있는 가능성을 시사한다. 따라서 본 리뷰에서는 암줄기세포와 면역관문억제제의 이해를 통해, 면역관문억제제의 암줄기세포 표적 가능성에 대해 고찰하고자 한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Cancer stem cells (CSCs), which are primarily responsible for metastasis and recurrence, have self-renewal, differentiation, therapeutic resistance, and tumor formation abilities. Numerous studies have demonstrated the signaling pathways essential for the acquisition and maintenance of CSC characteristics, such as WNT/${\beta}$-catenin, Hedgehog, Notch, B lymphoma Mo-MLV insertion region 1 homolog (BMI1), Bone morphogenetic protein (BMP), and TGF-${\beta}$ signals. However, few therapeutic strategies have been developed that can selectively eliminate CSCs. Recently, neutralizing antibodies against Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4) and Programmed cell death protein 1 (PD-1)/Programmed death-ligand 1 (PD-L1), immune checkpoint inhibitors (ICIs), have shown promising outcomes in clinical trials of melanoma, lung cancer, and pancreatic cancer, as well as in hematologic malignancies. ICIs are considered to outperform conventional anticancer drugs by maintaining long-lasting anti-cancer effects, with less severe side effects. Several studies reported that ICIs successfully blocked CSC properties in head and neck squamous carcinomas, melanomas, and breast cancer. Together, these findings suggest that novel and effective anticancer therapeutic modalities using ICIs for selective elimination of CSCs may be developed in the near future. In this review, we highlight the origin and characteristics of CSCs, together with critical signaling pathways. We also describe progress in ICI-mediated anticancer treatment to date and present perspectives on the development of CSC-targeting ICIs.

주제어

표/그림 (4)

그림 Fig. 1. The characteristics of cancer stem cells.
표 Table 1. List of immune checkpoint inhibitors currently being approved in clinical trial
그림 Fig. 2. Mechanism of immune checkpoints and inhibitors. A: CTLA-4 receptor expressed by T lymphocyte competes with CD28 to bind to CD80/CD86. CTLA-4, which has higher affinity than CD28, consequently inhibits CD28 so that function of T lymphocyte is blocked. B: T lymphocytes are activated by two consecutive signaling pathways. When antigen presenting cells present antigen via MHC class II, T lymphocytes bind through TCR, and subsequently CD28 receptor binds to CD80/CD86. As a result, T lymphocytes are activated to attack cancer cells. C: Cancer cells suppress T lymphocytes using PD-L1. Activated PD-1 signal reduces activity of T lymphocytes by inhibiting RAS and PI3K signaling pathways. D: Immune checkpoint inhibitors restore the activity of T lymphocytes through CTLA-4, PD-1 and PD-L1. As a result, T lymphocytes regain the function to eliminate cancer cells. (CTLA-4 inhibitor = Ipilimumab, PD-1 inhibitor = Nivolumab, PD-L1 inhibitor = Atezolizumab, Durvalumab and Avelumab).
그림 Fig. 3. Multiple signaling molecules in immune checkpoint.

AI 본문요약
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문제 정의

최근 PD-1 (programmed death-1)/PD-L1 (programmed deathligand 1) 억제제가 추가로 효과를 증명함으로써 면역관문억제제의 적용 영역이 확대되고 있다. 본 리뷰에서는 암의 재발과 전이의 주요한 원인이 되는 암줄기세포와 이를 치료하기 위한 전략 중 하나인 면역관문억제제에 대해 고찰하고자 한다.
따라서 정상적인 면역기능이 손실된 면역세포의 기능을 회복시키는 항암 전략을 사용한다면 좋은치료효율을 보일 수 있을 것이다. 이러한 관점에서, 본 논문의 다음 부분에서 최근 가장 주목 받고 있는 면역관문억제 항암전략에 대해 소개하도록 하겠다.

가설 설정

As a result, T lymphocytes are activated to attack cancer cells. C: Cancer cells suppress T lymphocytes using PD-L1. Activated PD-1 signal reduces activity of T lymphocytes by inhibiting RAS and PI3K signaling pathways.
Activated PD-1 signal reduces activity of T lymphocytes by inhibiting RAS and PI3K signaling pathways. D: Immune checkpoint inhibitors restore the activity of T lymphocytes through CTLA-4, PD-1 and PD-L1. As a result, T lymphocytes regain the function to eliminate cancer cells.

제안 방법

다른 연구에서는 방사선치료를 받은 뇌종양 환자의 대다수가 방사선을 조사한 위치에서 재발되며, 이러한 현상이 발생하는 이유로 암세포의 역분화를 예로 들고 있다. 뇌종양 세포주를 마우스에 정위이식(orthotopic injection) 한 후, 일정기간 방사선을 조사하였을 때 암세포는 노화관련 분비표현형(senescence-associated secretory phenotype) 특성을 보였으며 중성구의 마커인 Ly6G⁺ 면역세포가 밀집되는 현상을 유도하였다. 노화관련 분비표현형 특성을 보이는 암세포는 다양한 케모카인을 분비하여 Ly6G⁺ 면역세포의 성격변화를 유도하는데, 변화한 Ly6G⁺ 면역세포는 NO(nitric oxide) 기전을 통해 암세포에서의 ID4 (inhibitor of differentiation 4) 발현을 증가시키고, 그 결과 방사선에 대한 저항성을 가진 암줄기세포로 역분화가 일어난다[32].
1994년 정상조혈모세포와 성격이 비슷한 암줄기세포가 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)에서 처음으로 분리되었다[37]. 연구진은 급성 골수성 백혈병 환자에서 얻은 암줄기세포(CD34⁺ and CD38^-)를 면역결핍 쥐(NOD/SCID mouse)에 이식하여 백혈병이 유발되는 것을 확인하는 것으로 암줄기 세포의 암을 일으킬 수 있는 능력(tumor-initiating ability)을 증명하였다. 이후, 유방암(breast cancer) [2], 뇌종양(braincancer) [63], 대장암(colon cancer) [55], 두경부암(head and neck cancer) [52] 등 다양한 암에서 암줄기세포의 존재가 보고되었으며 특성 또한 제시되었다.
최근 연구에서 뇌종양이 신경 줄기세포가 위치하는 뇌실하영역(subventricular zone)으로부터 발생하는 것으로 밝혀짐에 따라 위의 이론을 뒷받침 해주고 있다. 해당 연구에서는 30명의 뇌종양 환자로부터 수술시에 제거되는 절제조직을 종양부분, 종양에서 떨어진 뇌실하영역, 정상부분으로 구분하여 단일세포엑솜시퀀싱(single cell exome-seq)을 통해 분석하였다. 분석 결과 환자 종양에서 관찰되는 56.

대상 데이터

또한 암줄기세포 표지 인자를 이용해 환자의 조직에서 순수한 암줄기세포를 분리하였을 때, 해당세포가 가지는 종양 형성 능력은 일반적인 암세포와 비교할 수 없을만큼 뛰어난 것이 보고되었다. 간암세포주(PLC8024)에서 암줄기세포 마커인 CD133을 이용해 CD133 양성 세포와 음성세포 두 그룹으로 나누어, 각각 1000개와 3000개의 세포를 면역결핍 마우스에 이식한 경우에, CD133 양성 그룹의 세포를 이식한 마우스에서만 암이 형성되었다. 또한 CD133 양성 간암줄기세포가 nonhepatocyte-like, angiomyogenic-like 세포로 분화할 수 있는 분화능(differentiation ability)을 증명하였다[42].

성능/효과

결론적으로 암줄기세포는 돌연변이 축적에 의한 정상줄기세포 형질 변환의 산물이기도 하며, 다양한 환경에 노출됨으로써 유도 될 수 있는 역분화의 결과이기도 하다. 위의 두 가지 이론은 환자 내에 존재하는 암줄기세포가 다양한 방식으로 생성 될 수 있음을 시사한다.
이는 WNT 신호를 통한 상피간엽이행(epithelial-to-mesenchymal transition; EMT)의 결과이며, 해당 신호가 증가하게 되면 N-glycosyltransferase인 STT3A/B가 PD-L1을 당화시켜 높은 안정성을 가지게 된다[29]. 결론적으로 유방암 줄기세포를 표적하기 위해서는 PD-L1 억제제와 더불어 상피간엽이행을 억제하는 병용전략이 유효할 수 있음을 시사한다. 면역관문억제제를 이용하여 암줄기세포를 표적하는 전략은 아직까지 초기연구단계에 있다.
암줄기세포는 전통적인 화학요법 및 방사선요법 이후, 종양내에 높은 비율로 존재하게 된다. 두가지 치료방법을 통해 암세포는 제거할 수 있지만 저항성을 가진 암줄기세포는 완전히 제거하지 못해 결과적으로는 재발이 일어난다. 암줄기세포는 내재적인 신호를 통해 약물에 대한 저항성을 가지며 대표적인 예로는 ABC (ATP-binding cassette transporters) 운반체가 있다.
해당 연구에서는 30명의 뇌종양 환자로부터 수술시에 제거되는 절제조직을 종양부분, 종양에서 떨어진 뇌실하영역, 정상부분으로 구분하여 단일세포엑솜시퀀싱(single cell exome-seq)을 통해 분석하였다. 분석 결과 환자 종양에서 관찰되는 56.3%의 종양 유발 유전자가 종양이 존재하지 않는 뇌실하영역에서 발견되었다. 또한 신경줄기세포에 p53, PTEN, EGFR 돌연변이를 유발한 유전자조작 마우스에서, 돌연변이를 획득 한 신경줄기세포가 뇌실하영역에서 다른 부위로 이동하여 뇌종양이 발생함을 관찰하였다[39].
난소암세포에서는 PD-L1을 낙다운 하였을 때, 자가포식(autophagy)이 유발되고, mTOR신호가 감소하여 세포의 성장 속도가 감소했다[18]. 이런 실험 결과들은 PD-1에 독립적인 PD-L1의 내재적인 신호(intrinsic signaling)가 존재함을 시사하며, mTOR 억제제와 PD-L1 억제제를 병용투여할 수 있는 근거를 제시한다.
비록 악성 흑색종 환자를 시작으로 여러 고형암에 대한 CTLA-4 항체 사용이 미국 FDA의 승인을 얻어내고 있지만, 부작용도 많이 보고되고 있다. 임상실험 결과 이필리무맙을 투여한 환자의 60%가 부작용을 겪었으며, 면역활성도가 지속적으로 유지되어 면역체계의 이상반응을 초래하였다. 또한 환자의 피부 조직에 침윤하는 T 림프구가 관찰되었으며, 면역세포가 장을 공격하여 장염이 발생하기도 하였다[31].
환자로부터 얻은 두경부편평상피암세포의 71%는 높은 PDL1의 발현을 나타내며, 암줄기세포의 마커인 CD44와 높은 상관관계를 보인다. 이러한 세포는 높은 암 형성 능력을 보유하고 있으며, STAT3 신호를 통해 PD-L1의 발현을 유지한다.

후속연구

특히 종양 주위에 존재하는 면역세포는 더 이상 암을 인지하거나 제거하지 못하고 오히려 암의 성장에 도움을 주는 특성을 지니기도 한다. 따라서 정상적인 면역기능이 손실된 면역세포의 기능을 회복시키는 항암 전략을 사용한다면 좋은치료효율을 보일 수 있을 것이다. 이러한 관점에서, 본 논문의 다음 부분에서 최근 가장 주목 받고 있는 면역관문억제 항암전략에 대해 소개하도록 하겠다.
1, 2세대 항암제와 달리 환자의 면역력을 이용하여 암을 치료하는 방법은 상대적으로 적은 부작용을 유발하고, 지속적인 효과를 볼 수 있어 굉장히 매력적이다. 또한 악성 흑색종 줄기세포에 대한 실험결과와, 악성 흑색종 환자의 임상 결과를 종합하면 암줄기세포를 효과적으로 제거할 수 있는 치료 전략으로 활용 가능하다. 하지만 다양한 암줄기세포를 표적할 수 있는 면역관문억제제의 개발과, 치료 후 직접적인 효능을 판단 할 수 있는 바이오마커의 발굴은 앞으로 풀어야 할 숙제로 남아있다.
면역관문억제제의 개발은 짧은 역사에도 불구하고 임상에서 괄목할만한 성적을 거두고 있다. 악성 흑색종과 폐암을 시작으로 많은 고형암으로 적용 범위가 확대되고 있으며, 진행중인 임상실험 결과도 기대해 볼 만 하다. 1, 2세대 항암제와 달리 환자의 면역력을 이용하여 암을 치료하는 방법은 상대적으로 적은 부작용을 유발하고, 지속적인 효과를 볼 수 있어 굉장히 매력적이다.
면역관문억제제를 이용하여 암줄기세포를 표적하는 전략은 아직까지 초기연구단계에 있다. 앞으로 많은 연구 결과가 뒷받침 되어, 면역관문억제제가 기존 암줄기세포 표적 항암제의 한계점을 극복할 수 있는 돌파구가 되기를 기대한다.
이는 병용투여 전략으로 사용할 수 있는 새로운 인자의 발굴의 필요성을 부각시켰다. 이에 최근 LAG-3, VISTA, TIM-3, CD96, TIGIT 등의 새로운 면역관문이 지속적으로 밝혀짐에 따라, 앞으로 면역관문억제제의 중요성은 더욱 더 증가 할 것으로 사료된다(Fig. 3) [6].

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	암줄기세포의 특성은 무엇인가?	암줄기세포는 전이와 재발의 주요한 요인이 되는 자가재생능력, 분화할 수 있는 능력, 치료에 대한 저항성 및 암 형성 능력의 특성을 가진다. WNT/${\beta}$-catenin, Hedgehog, Notch, BMI1, BMP 및 TGF-${\beta}$와 같은 암줄기세포의 특성을 획득 및 유지할 수 있는 신호기전의 연구 결과가 존재하지만, 현재까지 선택적으로 암줄기세포를 표적할 수 있는 치료 전략은 미미하다.
	암줄기세포를 표적하는 항암제가 그들이 가진 특징 및 내재적 신호기전에 초점을 맞춰 개발된 이유는 무엇인가?	암줄기세포의 존재가 확인된 이후, 암줄기세포를 표적하는 항암제는 그들이 가지는 특징 및 내재적인 신호기전에 초점을 맞춰 개발되었다. 이는 정상줄기세포와 차별화된 특성을 찾는 초기 연구 접근방식에 따른 결과이다. 하지만 최근 종양미세 환경이 치료의 예후에 영향을 미치는 연구 내용이 발표됨에 따라, 암줄기세포의 치료 전략도 세포중심에서 암줄기세포가 영향을 미치는 종양미세환경으로 변화하고 있다.
	1세대 항암제가 가진 제한점은 무엇인가?	DNA에 결합하여 비정상적인 구조를 유도하는 알킬화제(alkylatingagent), 대사 과정을 억제하는 대사길항제(antimetabolite)가 대표적이며, 이들은 암세포를 제거하는데 큰 효능을 보인다. 하지만 1세대 항암제는 휴지기(quiescence) 상태의 암줄기세포에 효능을 보이지 않아, 추가적인 항암전략이 요구되었다. 따라서 현재까지 2세대 항암제(표적항암제) 및 3세대 항암제(면역항암제)가 개발되면서 암줄기세포를 선택적으로 표적할수 있는 새로운 전략들이 제시되고 있다.

저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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