[논문]비소세포 폐암 세포 (NCI-H520) 이식 마우스에서 포모사 자두 추출물의 면역활성 및 악액질 억제효과

손영숙; 이상남; 박지하

doi:10.6116/kjh.2020.35.6.35.

비소세포 폐암 세포 (NCI-H520) 이식 마우스에서 포모사 자두 추출물의 면역활성 및 악액질 억제효과
Anticancer and Immunomodulatory Effects of Formosa Plum Extracts on Non-small Cell Lung Carcinoma, NCI-H520, Xenograft Mice 원문보기

大韓本草學會誌 = The Korea journal of herbology, v.35 no.6, 2020년, pp.35 - 41

손영숙 (대구한의대학교 한의과대학 본초학교실) , 이상남 (대구한의대학교 한의과대학 기공학교실) , 박지하 (대구한의대학교 한의과대학 본초학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives : The object of this study was to observe anticancer and immunomodulatory effects of Formosa plum aqueous extracts (PLe) on non-small cell lung carcinoma (squamous epithelial carcinoma), NCI-H520, xenograft Balb/c nu-nu nude mice. Method : Three different dosages of PLe, 50, 100 and 200 mg/kg were orally administered once a day for 28 days from 11 days after tumor cell inoculation. Five groups, each of seven mice per group were used in the present study as follows. Tumor volume and weights, serum interferon (IFN)-γ levels, serum IL-6 were observed with tumor mass and lymphatic organ histopathology to detect anticancer and immunomodulatory effects. Result : Although no meaningful changes on the tumor weights and volumes were observed after treatment of all three different dosages of PLe, decreases of tumor cell volumes in tumor masses were dose-dependently decreased mediated by increases of apoptosis among tumor cells by treatment of PLe 100 and 200 mg/kg as compared with tumor-bearing control. In addition, decreases on the body weight and gains were also demonstrated in tumor-bearing control with increases of serum IL-6 levels. Conclusion : The results obtained in this study suggest that over 50 mg/kg of PLe showed favorable immunomodulatory and anticachexic effects with anticancer effects in 100 and 200 mg/kg of PLe treated groups on the NCI-H520 cell xenograft. However, detail mechanism studies should be conducted in future with the screening of the biological active compounds in this herb.

주제어

표/그림 (6)

표 Table 1. Changes on the Tumor Volume Changes after Formosa Plum Extracts Administrations in NCI-H520 Cell Inoculated Nude Mice
그림 Fig 1. Changes of the Serum IL-6 Levels after Fomosa Plum Extracts Administrations in NCI-H520 Cell Inoculated Nude Mice PLe, Formosa plums aqueous extracts; IL, interleukin; Values are expressed mean ± SD of seven mice, pg/㎖ of sera; *p < 0.01 compared with intact control; ^#p < 0.01 compared with tumorbearing control.
그림 Fig 2. Changes of the Serum IFN-γ Levels after Fomosa Plum Extracts Administrations in NCI-H520 Cell Inoculated Nude Mice PLe, Formosa plums aqueous extracts; IFN, interferon; Values are expressed mean ± SD of seven mice, pg/ml of sera; * p < 0.01 compared with intact control; ^#p < 0.01 and ^##p < 0.05 compared with tumor-bearing control.
그림 Fig 3. Changes on the Tumor Mass Histopathological Profiles after Fomosa Plum Extracts Administrations in NCI-H520 Cell Inoculated Nude Mice PLe, Formosa plums aqueous extracts; A, B: tumor-bearing control; C, D: PLe 50 ㎎/㎏ treated mice; E, F: PLe 100 ㎎/㎏ treated mice; G, H: PLe 200 ㎎/㎏ treated mice.
그림 Fig 4. Changes of the Tumor Cell Volumes in the Tumor Masses after Fomosa Plum Extracts Administrations in NCI-H520 Cell Inoculated Nude Mice PLe, Formosa plums aqueous extracts; Values are expressed mean ± SD of seven mice, %/2 of mass; *p < 0.01 compared with intact control.
그림 Fig 5. Changes of the Apoptotic Tumor Cell Numbers in the Tumor Masses after Fomosa Plum Extracts Administrations in NCI-H520 Cell Inoculated Nude Mice PLe, Formosa plums aqueous extracts; Values are expressed mean ± SD of seven mice, %/tumor cells; * p < 0.01 compared with intact control.

AI 본문요약
AI-Helper

* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.

문제 정의

또한 포모사 자두를 포함한 한국산 자두 추출물의 자궁경부암에 대한 항암효과가 실험적으로 보고되어 있고^15⁾_, 간암¹⁶⁾ 및 유방암¹⁷⁾에 대한 항암효과가 알려져 있으나, 현재 항암제의 효력평가에 가장 보편적으로 이용되고 있는 종양세포 이식모델^18,19,20)에 대한 자두 추출물의 항암효과는 찾아볼 수 없으며, 종양과 관련된 면역억제 및 악액질 등에 대한 효력 평가 역시 찾아볼 수 없다. 따라서 본 연구에서는 우리나라에서 많이 생산되는 P. americana, P. simonii와 P. salicina의 교잡종인 포모사 자두 물 추출물의 항암, 면역활성 및 종양관련 악액질 억제 효과를 사람의 폐암 세포에서 유래한 대표적인 편평세포암 세포주인 NCI-H520을 이식한 누드 마우스를 이용하여 평가하였다.

제안 방법

2 ㎖ (1×107 cell/mouse) 씩을 피하 이식하여, 고형 종괴를 형성시켰다. NCI-H520 종양세포 주 이식 11일 (종양 volume; 94 ㎣ 전후) 후부터 약물을 28일간 경구 투여하였다.
동물 이식 전 NCI-H520 종양세포는 Balb/c nu-nu mouse의 피하에 7-10일 간격으로 계대 배양 하여 보존하면서 사용하였고, 마우스의 등쪽 제모 부위에 NCI-H520 종양세포 부유액 0.2 ㎖ (1×107 cell/mouse) 씩을 피하 이식하여, 고형 종괴를 형성시켰다.
정상 대조군을 제외한 모든 실험동물에서 최종 희생일에 종양을 적출하여, 주변 결합조직을 제거한 다음 절대 중량을 전자저울을 이용하여 측정하였다. 또한 각 개체의 체중에 따른 차이를 줄이기 위하여, 최종 희생의 체중에 대한 상대 중량 (% of body weight)을 각각 산출하였다.
모든 3가지 용량의 포모사 자두 추출물 투여군에서 각각 종양이식 대조군과 유사한 종양 상대 및 절대 중량의 변화를 각각 나타내었다.
이중 7마리는 정상 대조군으로 사용하였으며, 53마리는 등쪽에 제모한 피하에 NCI-H520을 이식한 10일 후, 종양 volume이 대략 94 ㎣ 되는 실험동물만 선정하여, 군당 7마리씩, 총 28마리의 종양 이식 마우스와 7마리의 정상 대조군을 실험에 사용하였다. 모든 실험동물은 투여 시작일 및 최종 부검일에 각각 18시간 정도 절식을 실시하였으며, 이 기간에도 음수는 자유롭게 공급하였고, picric acid로 개체를 식별하였다.
분리된 혈청에서, Mouse IFN-γ ELISA kit (BD Biosciences/Pharmingen, CA, USA)를 이용하여, 측정 manual에 따라 pg/㎖ 단위로 측정하였다.
세로로 절단한 1 ㎟의 종양 조직에서 종양 세포가 차지하는 비율과 종양세포 중 apoptosis를 나타내는 세포의 비율을 각각 %/1 ㎟ 및 %/tumor cells 단위로 자동 조직영상분석장치 (DMI CCD image analyzer; DMI, Daegu, Korea)를 이용하여 측정하였다.
실험군은 총 7마리씩 5개 군으로 종양세포 이식 대신 phosphate buffered saline (PBS)을 주입한 정상 대조군, 종양세포 이식 후 매체인 멸균 증류수 투여 대조군, 종양세포 이식 후 포모사 자두 추출물 50 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏ 투여군으로 구분하여 실험하였다. 포모사 자두 추출물은 각각 적정량을 멸균 증류수에 용해시켜 동물 체중 ㎏ 당 10 ㎖의 용량으로 종양세포 이식 11일 후부터 매일 1회씩 28일간 금속제 존데가 부착된 1 ㎖ 주사기를 이용하여 강제 경구 투여하였다.
최종 희생일에 종양을 10% 중성 포르말린에 18시간 이상 고정시킨 다음, 탈수를 거쳐 일반적인 방법으로 파리핀 포매를 실시하고, 3-4 ㎛의 절편을 제작하여, Hematoxylin 및 Eosin (H&E) 염색을 실시하였다. 이후 광학 현미경하에서 각각의 조직 병리학적 관찰을 실시하였다.
6. 종양 중량 측정

정상 대조군을 제외한 모든 실험동물에서 최종 희생일에 종양을 적출하여, 주변 결합조직을 제거한 다음 절대 중량을 전자저울을 이용하여 측정하였다. 또한 각 개체의 체중에 따른 차이를 줄이기 위하여, 최종 희생의 체중에 대한 상대 중량 (% of body weight)을 각각 산출하였다.
7. 혈중 IL-6 함량 측정

정상 대조군을 포함한 모든 실험동물에서 최종 희생일에 25 ㎎/㎏의 Zoletile mixture (Zoletile 50; Virbac Lab., France) 복강 주사로 마취한 다음, 개복하여 복대정맥을 노출 하고, 1 ㎖의 혈액을 채취하고, 상온 13,500 rpm에서 10분간 원심 분리하여, 혈청을 분리하였다. 혈중 IL-6 함량은 enzymelinked iunosorbent assay (ELISA) Kit (R&D Systems Inc.
포모사 자두 추출물은 각각 적정량을 멸균 증류수에 용해시켜 동물 체중 ㎏ 당 10 ㎖의 용량으로 종양세포 이식 11일 후부터 매일 1회씩 28일간 금속제 존데가 부착된 1 ㎖ 주사기를 이용하여 강제 경구 투여하였다. 정상 및 종양 이식 대조군에서는 동일한 용량의 멸균 증류수를 각각 동일한 방법으로 투여하였다.
종양이식 후 정상 대조군을 제외한 모든 실험동물에서 종양의 volume을 투여 시작 1일전 (종양세포 이식 10일 후), 투여 시작일, 투여 2, 4, 7, 14, 21 및 최종 희생일에 측정하였다.
최종 희생일에 종양을 10% 중성 포르말린에 18시간 이상 고정시킨 다음, 탈수를 거쳐 일반적인 방법으로 파리핀 포매를 실시하고, 3-4 ㎛의 절편을 제작하여, Hematoxylin 및 Eosin (H&E) 염색을 실시하였다.
실험군은 총 7마리씩 5개 군으로 종양세포 이식 대신 phosphate buffered saline (PBS)을 주입한 정상 대조군, 종양세포 이식 후 매체인 멸균 증류수 투여 대조군, 종양세포 이식 후 포모사 자두 추출물 50 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏ 투여군으로 구분하여 실험하였다. 포모사 자두 추출물은 각각 적정량을 멸균 증류수에 용해시켜 동물 체중 ㎏ 당 10 ㎖의 용량으로 종양세포 이식 11일 후부터 매일 1회씩 28일간 금속제 존데가 부착된 1 ㎖ 주사기를 이용하여 강제 경구 투여하였다. 정상 및 종양 이식 대조군에서는 동일한 용량의 멸균 증류수를 각각 동일한 방법으로 투여하였다.

대상 데이터

70마리의 수컷 Balb/c nu-nu nude 마우스 (4-wk old upon receipt, SLC, Japan)를 14일간의 순화과정을 거쳐 실험에 사용하였으며, 순화과정 및 실험 전 기간 동안 온도 20-25℃와 습도 30-35%가 조절된 무균 사육실에서 마우스용 filtered cap polycarbonate 사육상자에 4마리씩 수용하여 사육하였고, 명암 주기는 12시간 주기로 조절하였으며, 멸균 사료와 멸균 증류수는 자유롭게 공급하였다. 이중 7마리는 정상 대조군으로 사용하였으며, 53마리는 등쪽에 제모한 피하에 NCI-H520을 이식한 10일 후, 종양 volume이 대략 94 ㎣ 되는 실험동물만 선정하여, 군당 7마리씩, 총 28마리의 종양 이식 마우스와 7마리의 정상 대조군을 실험에 사용하였다.
본 실험에 사용된 포모사 자두는 경북 의성 농협에서 매입한 것을 관능검사를 통하여 선정하여 사용 하였으며, 선정된 포모사 자두 10 g을 취하여 증제수 100 ㎖로 80℃에서 3시간 동안 3번 가열 추출한 후, 흡인 여과한 여과액을 감압 농축하여 점조성의 추출물을 얻은 다음 동결 건조시켰으며 추출물은 2.16 g으로 수득율은 21.60%였다.
70마리의 수컷 Balb/c nu-nu nude 마우스 (4-wk old upon receipt, SLC, Japan)를 14일간의 순화과정을 거쳐 실험에 사용하였으며, 순화과정 및 실험 전 기간 동안 온도 20-25℃와 습도 30-35%가 조절된 무균 사육실에서 마우스용 filtered cap polycarbonate 사육상자에 4마리씩 수용하여 사육하였고, 명암 주기는 12시간 주기로 조절하였으며, 멸균 사료와 멸균 증류수는 자유롭게 공급하였다. 이중 7마리는 정상 대조군으로 사용하였으며, 53마리는 등쪽에 제모한 피하에 NCI-H520을 이식한 10일 후, 종양 volume이 대략 94 ㎣ 되는 실험동물만 선정하여, 군당 7마리씩, 총 28마리의 종양 이식 마우스와 7마리의 정상 대조군을 실험에 사용하였다. 모든 실험동물은 투여 시작일 및 최종 부검일에 각각 18시간 정도 절식을 실시하였으며, 이 기간에도 음수는 자유롭게 공급하였고, picric acid로 개체를 식별하였다.

데이터처리

모든 수치는 평균 ± 표준편차로 표시하였으며, 다중비교 검증을 이용하여 통계처리를 실시하였고, 분산동질성을 Levene test를 실시하여 검증하였다. 등분산일 경우, one way ANOVA test를 실시한 다음 least-significant differences (LSD) test로 사후 검증을 실시하여 군간의 유의성을 측정하였다. 비등분산일 경우에는 비모수 검증인 Kruskal-Wallis H test 를 실시하여 유의성이 인정된 경우에는, Mann-Whitney U test 를 실시하여 군간의 유의성을 검증하였다.
모든 수치는 평균 ± 표준편차로 표시하였으며, 다중비교 검증을 이용하여 통계처리를 실시하였고, 분산동질성을 Levene test를 실시하여 검증하였다.
등분산일 경우, one way ANOVA test를 실시한 다음 least-significant differences (LSD) test로 사후 검증을 실시하여 군간의 유의성을 측정하였다. 비등분산일 경우에는 비모수 검증인 Kruskal-Wallis H test 를 실시하여 유의성이 인정된 경우에는, Mann-Whitney U test 를 실시하여 군간의 유의성을 검증하였다. 모든 통계처리는 SPSS for Windows (Release 14.

이론/모형

혈중 IL-6 함량은 enzymelinked iunosorbent assay (ELISA) Kit (R&D Systems Inc., MN, USA)를 이용하여, 각각 pg/㎖ 단위로 측정하였다21).

성능/효과

1. 포모사 자두 추출물에 의한 종양의 중량 및 volume의 의미 있는 감소는 인정되지 않았다.
2. 포모사 자두 추출물 50, 100 및 200 ㎎/㎏ 투여군에서 각각 종양이식 대조군에 비해 유의성 있는 혈중 IL-6 함량의 감소가 인정되었다.
3. 포모사 자두 추출물 50, 100 및 200 ㎎/㎏ 투여군에서 각각 종양이식 대조군에 비해 유의성 있는 IFN-γ 함량의 증가가 인정되었다.
4. 100 ㎎/㎏ 이상의 포모사 자두 추출물은 apoptosis 증가 및 면역 활성에 의해 조직병리학적으로 종양세포의 수적 감소를 일으키는 것으로 관찰되었으며, 종양관련 면역 억제 및 악액질 현상을 비교적 효과적으로 억제하는 것으로 관찰되었다.
본 실험의 결과, 이전의 보고들25,26,27)과 유사하게, 사람 비소세포 폐암 세포인 NCI-H520의 이식에 의해 면역활성cytokine인 IFN-γ의 혈중 함량의 감소가 관찰되었으며, 3가지 용량의 모든 포모사 자두 추출물 투여에 의해 매우 효과적으로 억제되었다.
. 본 실험의 결과, 종양 상대 중량에 대한 성장 억제율이 포모사 자두 추출물 50, 100 및 200 ㎎/㎏ 투여군에서 각각 -3.30, -3.72 및 -7.57%로 관찰되어, 포모사 자두 추출물 투여군에서는 의미 있는 종괴 중량의 변화는 인정되지 않았으며, 종괴 volume 역시 실험 전 기간 동안 종양 이식 대조군과 유사하게 관찰되었다. 이를 통해 볼 때 포모사 자두 추출물의 직접적인 항암 효과는 인정되지 않았으나, 조직 병리학적으로 종괴내 apoptosis 세포의 증가에 의한 종양 세포의 수적 감소가 포모사 자두 추출물 100 및 200 ㎎/㎏ 투여군에서 인정되어, 어느 정도의 함암 효과가 인정되었다.
현재까지의 다양한 연구^31,32,33)에 따르면, 종양세포에서 생산 분비되는 IL-6는 종양 악액질의 원인 중 하나로 알려져 있으며, 실제 종양 환자에서도 현저한 혈중 IL-6 함량의 증가가 일어나는 것으로 알려져 있다³⁰⁾. 본 실험의 결과에서도, 현저한 혈중 IL-6 함량의 증가와 함께, 체중의 감소, 축적 지방조직의 위축과 감소가 각각 인정되었다. 이러한 종양관련 악액질 현상이 포모사 자두 추출물 50, 100 및 200 ㎎/㎏ 투여에 의해 유의성 있게 억제되었으며, 포모사 자두 추출물이 종양환자의 삶의 질을 높이기 위해 적용 가능할 것으로 판단된다.
본 실험의 결과에서도, 현저한 혈중 IL-6 함량의 증가와 함께, 체중의 감소, 축적 지방조직의 위축과 감소가 각각 인정되었다. 이러한 종양관련 악액질 현상이 포모사 자두 추출물 50, 100 및 200 ㎎/㎏ 투여에 의해 유의성 있게 억제되었으며, 포모사 자두 추출물이 종양환자의 삶의 질을 높이기 위해 적용 가능할 것으로 판단된다.
57%로 관찰되어, 포모사 자두 추출물 투여군에서는 의미 있는 종괴 중량의 변화는 인정되지 않았으며, 종괴 volume 역시 실험 전 기간 동안 종양 이식 대조군과 유사하게 관찰되었다. 이를 통해 볼 때 포모사 자두 추출물의 직접적인 항암 효과는 인정되지 않았으나, 조직 병리학적으로 종괴내 apoptosis 세포의 증가에 의한 종양 세포의 수적 감소가 포모사 자두 추출물 100 및 200 ㎎/㎏ 투여군에서 인정되어, 어느 정도의 함암 효과가 인정되었다.
종양 조직에서 apoptotic 세포의 수는 종양이식 대조군, 포모사 자두 추출물 50, 100 및 200 ㎎/㎏ 투여군에서 각각 16.60 ± 5.25, 16.92 ± 3.96, 30.49 ± 3.51 및 42.85 ± 5.62 %/tumor cells로 관찰되었다 (Fig. 5).
종양 조직에서 종양세포가 차지하는 세포의 비율은 종양이식 대조군, 포모사 자두 추출물 50, 100 및 200 ㎎/㎏ 투여 군에서 각각 86.76 ± 8.66, 84.78 ± 9.08, 70.10 ± 6.60 및 54.45 ± 8.84 %/2 of tumor mass로 관찰되었다 (Fig. 4).
종양이식 대조군에서는 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p < 0.01) 혈중 IFN-γ 함량의 감소가 인정되었고, 3가지 용량의 모든 포모사 자두 추출물 투여군에서 각각 종양이식 대조 군에 비해 유의성 있는 (p < 0.01 또는 p < 0.05) 혈중 IFN-γ 함량의 증가가 인정되었다 (Fig. 2).
종양이식 대조군에서는 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p < 0.01) 혈중 IL-6 함량의 증가가 인정되었고, 3가지 용량의 포모사 자두 추출물 투여군에서 각각 종양이식 대조군에 비해 유의성 있는 (p < 0.01) 혈중 IL-6 함량의 감소가 인정 되었다 (Fig. 1).
포모사 자두 추출물 100 및 200 ㎎/㎏ 투여군에서는 각각 종양이식 대조군에 비해 유의성 있는 (p < 0.01) 종양 조직 1 ㎟ 당 NCI-H520 세포가 차지하는 비율의 감소 및 apoptotic 세포의 수적 증가가 인정되었다.
종양이식 대조군에서는 비교적 잘 분화된 NCI-H520 암세포로 치밀하게 구성되어 있었으며, 일부 세포에서 apoptosis에 의한 호산성 및 핵 농축이 인정되었다. 한편 포모사 자두 추출물 100 및 200 ㎎/㎏ 투여군에서는 각각 종양이식 대조군에 비해 apoptotic 세포의 현저한 증가가 인정되었고, 결과적으로 NCI-H520 세포가 차지하는 비율 역시 현저히 감소되었다. 포모사 자두 추출물 50 ㎎/㎏ 투여군에서는 종양 이식 대조군과 유사한 종괴의 조직병리학적 변화를 나타내었다 (Fig.
혈중 IFN-γ 함량은 정상 대조군, 종양이식 대조군, 포모사 자두 추출물 50, 100 및 200 ㎎/㎏ 투여군에서 각각 165.63 ± 30.91, 87.20 ± 12.05, 103.86 ± 10.48, 117.83 ± 14.88 및 126.96 ± 11.08 pg/㎖로 관찰되었다 (Fig. 2).

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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