[특허]Process for producing ecteinascidin compounds

President and Fellows of Harvard College

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Process for producing ecteinascidin compounds

특허상세정보
국가/구분	United States(US) Patent 등록
국제특허분류(IPC7판)	C07D-051/522
미국특허분류(USC)	540/466 ; 540/453 ; 540/454 ; 544/099 ; 544/338 ; 549/437 ; 560/029
출원번호	US-0715541 (1996-09-18)
발명자 / 주소	Corey Elias J. Gin David
출원인 / 주소	President and Fellows of Harvard College
대리인 / 주소	Linek
인용정보	피인용 횟수 : 30 인용 특허 : 0

초록
▼

The present invention is directed to a synthetic process for the formation of ecteinascidin compounds and related structures, such as the saframycins. In one particularly preferred embodiment, the present invention provides a synthetic route for the formation of ecteinascidin 743 (1), [ STR 1 ] an exceedingly potent and rare marine-derived antitumor agent which is slated for clinical trials. The process of this invention is enantio- and stereocontrolled, convergent and short. Also disclosed are novel process intermediates, useful not only in the total sy...

대표
청구항
▼

[ What is claimed is:] [1.] An enantio- and stereocontrolled process for the preparation of ecteinascidin 743 comprising the steps of:(a) forming an .alpha.,.beta.-unsaturated malonic ester of Formula 2, having the following structure: [ STR 45 ] as a mixture of E and Z isomers from 2-benzyloxy-3-methyl-4,5-methylenedioxybenzaldehyde and allyl 2,2-dimethoxyethyl malonate;(b) stereospecifically converting the compound of Formula 2 to the compound of Formula 3, having the following structure: [ STR 46 ] by selective allyl ester cleavage, Curtius rearrangement, and reaction of the intermediate isocyanate with benzyl alcohol;(c) converting the compound of Formula 3 into the compound of Formula 4 having the following structure: [ STR 47 ] by catalytic hydrogenation over Rh[(COD)R,R-DIPAMP].sup.+ BF.sub.4.sup.- ;(d) converting the compound of Formula 4 into the compound of Formula 5 having the following structure: [ STR 48 ] by acetal cleavage, wherein isolation and exposure of the resulting aldehyde to BF.sub.3.Et.sub.2 O and 4 .ANG. mol sieves yields the bridged lactone compound of Formula 5;(e) converting the bridged lactone compound of Formula 5 to the free amino phenol compound of Formula 6 having the following structure: [ STR 49 ] by hydrogenolysis over 10% Pd--C; (f) forming the protected .alpha.-amino ester compound of Formula 7 having the following structure: [ STR 50 ] by reacting 3,5-bis-tert-butyl-dimethyl-silyloxy-4-methoxybenzaldehyde and methyl hydrogen malonate;(g) converting the protected .alpha.-amino ester compound of Formula 7 to the chiral aldehyde 8 having the following structure: [ STR 51 ] by reduction; (h) combining the compounds of Formulae 6 and 8 to afford the monobridged pentacyclic intermediate of Formula 10, having the following structure: [ STR 52 ] as follows: reacting the compounds of Formulae 6 and 8 to give a coupled phenolic .alpha.-amino nitrile, followed by O-allylation to give the allyl ether compound of Formula 9; having the following structure: [ STR 53 ] selectively converting the lactone function in the compound of Formula 9 to a lactol by reacting the compound of Formula 9 with diisobutylaluminum hydride;desilylating the lactol compound; andcyclizing the desilylated compound to afford the pentacycle compound of Formula 10 by an internal Mannich bisannulation;(i) converting the pentacycle compound of Formula 10 to the compound of Formula 11 having the following structure: [ STR 54 ] by the selective trifluoromethane-sulfonation of the least hindered phenolic hydroxyl; followed by(1) selective silylation of the primary hydroxyl; (2) protection of the remaining phenolic group as the methoxymethyl ether; (3) double deallylation; (4) reductive N-methylation; and (5) replacement of CF.sub.3 SO.sub.3 by CH.sub.3 ;(j) oxidizing the phenol compound of Formula 11 effected position-selective angular hydroxylation to give after desilylation the dihydroxy dienone compound of Formula 12 having the following structure: [ STR 55 ] (k) forming the compound of Formula 13 having the following structure: [ STR 56 ] by esterifying the primary hydroxyl function of the compound of Formula 12 with (S)-N-allyloxycarbonyl-S-(9-fluorenylmethyl)cysteine;(l) transforming the compound of Formula 13 to the bridged lactone compound of Formula 14 having the following structure: [ STR 57 ] by; (I) first reacting the compound of Formula 13 with an in situ generated Swern reagent; (2) followed by the formation of the exendo quinone methide, (3) destruction of the excess Swern reagent; (4) addition of excess N-tert-butyl-N',N"-tetramethylguanidine to generate the 10-membered lactone bridge; and (5) addition of excess Ac.sub.2 O to acetylate the resulting phenoxide group;(m) cleaving the N-allyloxycarbonyl group of the compound of Formula 14 and oxidizing the resulting .alpha.-amino lactone to the corresponding .alpha.-keto lactone by transamination thereby forming the compound of Formula 15 having the following structure: [ STR 58 ] (n) stereospecifically forming spiro tetrahydro-isoquinoline compound by reacting the compound of Formula 15 with 2-[3-hydroxy-4-methoxy-phenyl]ethylamine;(o) followed by methoxymethyl cleavage and replacement of CN by HO to form the compound of Formula 1, ecteinascidin 743, having the following structure: [ STR 59 ]

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