초록 ▼

1. 분석자서문

전유전체연관분석(GWAS, genome-wide association studies)에 대한 연구가 지속된 지 10년이 되었다. 본 자료에서는 GWAS 방법이 집단, 형질유전학, 질병생물학, 새로운 치료법 개발에 대해서 다양하게 밝혀낸 내용들을 소개하고 있다. GWAS 연구가 수백만 개의 샘플에 대한 array 데이터 기반에서 수십만 개의 샘플에 대한 전유전체 시퀀싱(whole-genome sequencing) 데이터 기반으로 바뀜에 따라 향후 10년 동안 어떤 발견이 있을지 예측한 내용도 함께 논

1. 분석자서문

전유전체연관분석(GWAS, genome-wide association studies)에 대한 연구가 지속된 지 10년이 되었다. 본 자료에서는 GWAS 방법이 집단, 형질유전학, 질병생물학, 새로운 치료법 개발에 대해서 다양하게 밝혀낸 내용들을 소개하고 있다. GWAS 연구가 수백만 개의 샘플에 대한 array 데이터 기반에서 수십만 개의 샘플에 대한 전유전체 시퀀싱(whole-genome sequencing) 데이터 기반으로 바뀜에 따라 향후 10년 동안 어떤 발견이 있을지 예측한 내용도 함께 논의하고자 한다.



2. 목차

1. 개요

1.1. 범위

1.2. GWAS의 과학적 근거

2. 결과

2.1. 다유전자성을 보이는 복잡한 형질

2.2. 널리 퍼져 있는 다형질 발현

2.3. 새로운 발견을 뒷받침해주는 새로운 분석 기술

2.4. 공통 변종과 추가적인 유전자 변형

2.5. GWAS 기반 유전 예측 활용

3. GWAS와 생물학

4. GWAS 성공 사례 3가지

4.1. 제2형 당뇨병

4.2. 자가면역질환

4.3. 정신분열증

5. 논의

5.1. 현재

GWAS 방법을 이용한 주요한 발견들에 대해서 이제까지 요약을 해보았다. 지난 10년 동안 GWAS를 통해 인간 유전체에 대한 다양한 발견들이 이루어졌는데, 연구된 특성 혹은 질병의 대부분은 집단에서의 유전적 차이에 기여하는 많은 유전자의 polymorphism에 의한 것으로 나타나고 있다. 추가적으로 광범위하게 발견되는 다면 발현에 대한 증거들은 분리 변종들이 다양한 특성에 영향을 미치고 있음을 보여주고 있다.

GWAS는 유전자 발현, DNA 메틸레이션, 대사체와 같은 분자적 특성에 성공적으로 적용되어왔다. GWAS에 의해 매핑된 loci들을 통해 유전적 요인과 노출된 환경에 대한 영향의 조합을 통해 개인별 차이들이 나타남을 알려주고 있다. 유전적 요인뿐 아니라 환경적 요인에 의해 결과가 바뀔 수 있다는 사실은 유전체로부터 표현형 특성들을 이해하는 데 여러 가지 어려움으로 작용하고 있다.

현재의 GWAS는 유전체에 공통 변종을 표지하기 위한 SNP array에 기반하고 있다. 이러한 array는 집단 내에 있는 모든 유전적 변형을 나타낼 수 없기 때문에 미래에 사용될 GWAS는 전유전체 시퀀스 데이터 기반 분석이 이루어지게 될 것이 자명해 보인다. 여기서 문제로 작용할 수 있는 부분은 SNP array와 전유전체 시퀀스의 가격 차이가 상당하다는 점과 array 기술이 현재로서는 시퀀싱보다 더 신뢰도가 높다는 점이다. 현재 수십만 개의 유전체에 대해 시퀀싱이 이루어지고 있어 5년 후에는 시퀀스 데이터로부터 얻어진 발견과 array 데이터로부터 얻어진 발견 간의 비교도 가능하게 될 것으로 전망이 된다.

5.2. 미래

미래에는 더 많은 샘플이 이용 가능해짐에 따라 더 많은 발견들이 있을 것이다. 특히 1) 더 많은 변종에 대한 발견 및 한 가지 혹은 그 이상의 특성과 연관된 유전자들의 발견, 2) 더 많은 유전적 차이에 대한 설명, 3) 더 정확한 유전적 예측인자, 4) 질병의 이질성 평가능의 향상 및 유전적 진단의 도출이 가능해질 것으로 보인다. 정량적 특성 혹은 질병과 관련된 신호전달 경로의 발견 혹은 기존 발견에 대한 개선 및 enrichment 분석을 통해 더 많은 loci에 대한 기능이 구체적으로 나타나게 될 것으로 기대된다. 정신의학과 같이 진단 기준이 생물학적 표지자를 기반으로 하고 있지 않은 분야에서는 GWAS에 의해서 정량적인 데이터를 확보하여 기존 질환과의 관계들을 새롭게 재조명해볼 수 있을 것으로 생각된다.

지난 10년 동안 GWAS의 사용은 인간 유전체에 대해 광범위한 발견을 이루어냈다. GWAS의 원래 목적인 공통 DNA 변종과 인간 질환에 대한 연관관계에 관한 발견이 상당히 이루어졌고, 이를 통해 복잡한 특성의 유전적 구조에 대한 이해를 확장시켜주었다. 미래에는 유전적 변종에 대한 전유전체 수준에서의 연구와 수백만 명의 표현형 및 오믹스 데이터가 새로운 발견을 위한 귀중한 연료가 될 것이다. 지금으로부터 10년 안에 유전적 맞춤형 의학이 더 널리 퍼지게 되고, 공통 질병에 대해서도 위험군에 따라 맞춤형 예방 혹은 치료 전략이 제공될 것으로 전망한다.



References

1. Peter M. Visscher et al., 10 years of GWAS discovery: biology, function, and translation, American journal of human genetics (2017) 101, 5-22.

2. Peter M. Visscher et al., Five years of GWAS discovery, American journal of human genetics (2012) 90, 7-24.

3. Jason Flannick et al., Loss-of-function mutations in SLC30A8 protect against type 2 diabetes, Nature Genetics (2014) 46, 357-363

4. Joachim Sieper et al., Secukinumab efficacy in anti-TNF-naïve and anti-TNF-experienced subjects with active ankylosing spondylitis: results from the MEASURE 2 study, Annals of the Rheumatic Diseases (2017) 76, 571-592



※ 이 자료의 분석은 연세대학교의 신현길님께서 수고해주셨습니다.