초록 ▼

1) 제제화, 약효약리 및 독성연구 : 제제화연구에서는 임상조건부품목제조허가를 취득한 경질캅셀에 대해 가속시험과 24개월 장기안정성시험을 종료하여 안정성자료를 확보하였으며, 연질캅셀 제제화연구를 진행하여 가속시험을 수행중에 있다. 약효약리 및 적응증 확장연구에서는 DA-9601의 알콜, compound 48/80, taurocholic acid, indomethacin, cysteamine, 치유지연형 위궤양 등 다양한 소화성궤양 모델에서의 약효시험을 통해 기존의 점막보호제 및 산분비 억제제에 비해 동등이상의 유효성을 확인하였다.

1) 제제화, 약효약리 및 독성연구 : 제제화연구에서는 임상조건부품목제조허가를 취득한 경질캅셀에 대해 가속시험과 24개월 장기안정성시험을 종료하여 안정성자료를 확보하였으며, 연질캅셀 제제화연구를 진행하여 가속시험을 수행중에 있다. 약효약리 및 적응증 확장연구에서는 DA-9601의 알콜, compound 48/80, taurocholic acid, indomethacin, cysteamine, 치유지연형 위궤양 등 다양한 소화성궤양 모델에서의 약효시험을 통해 기존의 점막보호제 및 산분비 억제제에 비해 동등이상의 유효성을 확인하였다. DA-9601의 약리효과가 상당부분 eupatilin에 기인함을 확인하였으며, 적응증 확장을 위한 간장해 모델과 염증성장질환모델, 방사선조사 결장염 모델에서의 유용성 검토 결과 DA-9601의 간장내 glutathione 생성촉진과 과산화억제를 통해 간보호 작용을 나타내며, 항산화 작용 및 염증성 싸이토카인 억제를 통해 대장염 예방, 치료효과를 나타내었고 방사선조사에 의한 결장염 방어효과에 호중구활성 억제가 관여하는 것을 확인하였다. 안전성연구의 일환으로 실시된 랫드에 대한 4주 아급성독성 시험결과에서 DA-9601은 최고용량인 2g/kg 까지 특기할만한 독성을 나타내지 않아 안전한 물질임이 확인되었다. 2) Helicobacter pylori 관련 작용기전연구 : 선행연구에 의해 DA-9601은 Helicobacter pylori (HP) 자극에 의한 호중구의 활성화와 산소라디칼 생성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 본 연구에서는 DA-9601의 유효성분인 eupatilin이 HP 자극에 의한 호중구와 위점막세포 (Kato III)의 leukotriene D₄(LTD₄) 유리를 용량의존적으로 억제하며, 0.5mM 이상농도에서는 완전히 차단시키는 것을 확인하였다. 이는 HP의 LTD₄분비자극을 차단하여 점막미세순환 장해를 억제하며, 활성산소를 분비하는 염증세포의 침윤을 억제함을 의미한다. 3) Free radical 관련작용기전 : DA-9601은 HP 위염의 한 모델로 이용되는 암모니아유발 위병변에서 용량상관성 있는 억제효과를 나타내었으며, 그 작용기전으로 활성산소를 생성하는 aldehyde oxidase, xanthine oxidase, nADPH oxidase의 활성억제, 염증과 지질과산화지표인 MPO, MDA의 억제와 활성산소 억제기전인 glutathione peroxidase의 활성증가 및 glutahione 보존효과를 확인하였다. DA-9601은 또한 HP의 생존수단중의 하나인 urease의 활성을 용량의존적으로 억제함이 확인되었다. 4) 임상연구: 본 과제의 후보물질인 DA-9601은 1997년 1월 13일 임상조건부 품목제조허가를 취득하고 동년 3월 14일 임상프로토콜 승인을 거쳐 7월 3일부터 위염에 대한 후기 2상 임상연구를 국내 3개 전문의료기관에 위탁 수행중에 있다. Double blind, placebo-controlled study로 실시중에 있으므로 종료시까지 각 용량군에서의 유효율을 산출할 수 없으나 총 113명이 등록되었으며, 프로토콜에 적합한 완료 55예를 확보하였다.

Abstract ▼

1) Pharmaceutics/Pharmacology/Toxicology Stability of the hard capsule formulation was confirmed by accelerated test and long-term stability up to 24 months. Studies on soft capsule formulation was conducted and accelreated stability has been examined. In efficacy studies, DA-9601 showed protective

1) Pharmaceutics/Pharmacology/Toxicology Stability of the hard capsule formulation was confirmed by accelerated test and long-term stability up to 24 months. Studies on soft capsule formulation was conducted and accelreated stability has been examined. In efficacy studies, DA-9601 showed protective and therapeutic effect against experimental gastritis and ulcer induced by alcohol, compound 48/80, taurocholic acid, indomethacin, naproxen, cysteamine and delayed ulcer healing model. The results demonstrates efficacy of DA-9601 is equal or superior to other commonly used muco-protectants. Eupatilin, the active component in DA-9601, also showed similar efficacy against experimental gastroenteritis mentioned above, which indicating eupatilin has a pivotal role in the pharmacological actions of DA-9601. In subacute toxicity test conducted in rats, no drug-related toxic changes were noted in animals receiving repeated oral dose of DA-9601 up to 2 g/kg/day. 2) Helicobacter pylori-related mechanism The inhibiting effect of DA-9601 on Helicobacter pylori (HP)-stimulated activation of neutrophils and production of reactive oxygen species was demonstrated in proceeding research. In the present study, eupatilin protected leukotriene D₄ release from human neutrophils and KATO III cell stimulated by HP in a dose-dependent manner. LTD₄ release from the cells was totally blocked at 0.5 mM of eupatilin or above. These results demonstrates DA-9601 inhibits LTD₄-induced microcirculatory disturbance and chemotaxis which is thought to be an important step in HP-induced gastroenteropathy. 3) Free radical-related mode of action The activity of aldehyde oxidase, xanthine oxidase, and NADPH oxidase was inhibited by DA-9601 in a dose-related fashion. And, DA-9601 reduced myeloperoxidase, an index of neutrophil activation, and malondialdehyde, a parameter of lipid peroxidation as well as a lesion index in gastric mucosa tissue insulted by ammonia. In contrast, DA-9601 elevated the activity of glutathione peroxidase and tissue level of glutathione. The results obtained indicate DA-9601 not only decreases the prouction of exygen free radicals, but also enhances defense mechanism of the body against oxygen stress. DA-9601 also inhibited urease activity in vitro, which demonstrates an important role of DA-9601 against HP-induced gastroenteropathy. 4) Clinical study The phase II double-blind placebo-controlled clinical study for erosive gastritis was initiated on 3rd of July in 1997. One-hundred thirteen patients participated the study. And the results will be available in July 1998.

목차 Contents

• 제1장 서론...11
• 제2장 국내$\cdot$외 기술개발 현황...14
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과...18
• 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도...141
• 제5장 연구개발결과의 활용계획...145
• 제6장 참고문헌...147