보고서 정보
주관연구기관 |
중앙대학교 산학협력단 |
연구책임자 |
김홍진
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참여연구자 |
남두현
,
박민아
,
김형진
,
안중모
,
김보금
,
비시머세다이
,
양주혜
,
임보은
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2007-11 |
과제시작연도 |
2007 |
주관부처 |
식품의약품안전청 |
사업 관리 기관 |
식품의약품안전청 Korea Food & Drug Administration |
등록번호 |
TRKO200800006334 |
과제고유번호 |
1475003367 |
사업명 |
생물생명공학의약품안전관리 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
유전자변형생물체.생명공학제품.위해도 평가.안전성 평가.밀폐 사용.living modified organism (LMO).biopharmaceutical.risk assessment.safety assessment.contained use.
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초록
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본 연구에서는 미국, EU, 일본, 한국에서 실시하고 있는 LMO 세포주, LMO 동물 및 LMO 식물에 관한 관련 지침 및 규정에 제시된 평가 항목들을 비교 분석함으로써, 의약품 원료 제조용 LMO의 안전관리 방안을 분석하였다. 이러한 LMO의부터 생산된 활성 성분은 치료용 의약품으로 사용되기 때문에, 생물학적 제제에 오염 가능한 여러 외래성 불순물 및 병원체나 내인성 인자, 앨러젠, 그리고 TSE 등의 오염 환경에 LMO들이 노출되어서는 안 된다. 따라서 의약품 제조 원료용 LMO의 안전 관리는 LMO 자체의 위해성 평가, 생산
본 연구에서는 미국, EU, 일본, 한국에서 실시하고 있는 LMO 세포주, LMO 동물 및 LMO 식물에 관한 관련 지침 및 규정에 제시된 평가 항목들을 비교 분석함으로써, 의약품 원료 제조용 LMO의 안전관리 방안을 분석하였다. 이러한 LMO의부터 생산된 활성 성분은 치료용 의약품으로 사용되기 때문에, 생물학적 제제에 오염 가능한 여러 외래성 불순물 및 병원체나 내인성 인자, 앨러젠, 그리고 TSE 등의 오염 환경에 LMO들이 노출되어서는 안 된다. 따라서 의약품 제조 원료용 LMO의 안전 관리는 LMO 자체의 위해성 평가, 생산 및 정제 과정의 품질 관리, 그리고 산업적 생산 과정에서의 생물안전 관리 등 세가지 관점에서 다루어져야 한다.
LMO 자체의 위해성 평가에서는 LMO 생물체의 개발에 이용된 숙주 생물체, 공여 생물체,운반체, 도입 유전자 및 유전자 변형 방법의 안전성이 담보되어야 한다. 특히 의약품 원료 제조용 LMO는 2차대사산물 등 유해물질이나 독소, 앨러젠 등을 생산하지 않아야 하며, 특히 병원성 인자와 관련되어서는 안 된다. 형질전환법, 형질도입법, 감염법, 미세주입법 등으로 구축된 LMO는 도입된 유전자의 분자생물학적 특성 및 발현 안전성도 확인되어야 한다. 또한 일관된 생명공학의약품 생산을 위한 마스터 세포은행과 제조자의 제조용 세포은행의 2단 체계를 구성하여 초저온에서 장기간 냉동 보관할 필요가 있다.
의약품 원료 생산에 사용되는 LMO 생물체들은 외래성 오염원 및 불순물로부터 보호하기 위해 위생적 환경에서 배양, 사육 또는 재배되어야 한다. LMO 세포주의 배양에서는 배양 성장, 단백질 합성 발현 유도 및 조절 및 외래성 오염 인자나 타 세포주와의 교차 오염 방지를 위한 공정 관리를 수행하여야 한다. 형질전환 동물로부터 의약품 제조용 원료 물질을 생산하기 위한 사육은 가능한 한 폐쇄적 환경에서 동물의 건강을 유지하고, 외래성 인자, 살충제 및 동물 약품으로부터 오염되는 것을 예방하여야 한다. 의약품 원료 생산을 위한 형질전환 식물의 재배 감시는 매우 까다롭고 어렵지만, 재배 과정에서는 타 식물이나 화분 등 외래 유전물질의 입장을 방지하고, 식물 건강 상태 감시 및 해충 방제를 실시하며, 생산 일관성을 위한 재배 공정 중 관리를 수행할 필요성이 있다. 획득한 의약품 제조 원료 회수액은 활성 물질의 함량과 비래성 인자의 오염 정도를 평가하여, 허용 기준에 따라, 회수, 폐기 또는 미완성 종료 여부를 결정할 필요가 있다.
의약품 제조 원료 회수액을 원료의약품으로 정제하는 공정에서는 불순물이나 오염물질 및 외래성 인자가 충분히 제거되어야 하므로, 정제 공정의 건전성을 확인하기 위한 유효성 평가를 실시할 필요가 있다. 또한 정제 후 발열물질, 엔도톡신, 진균독소, 잔류 항생물질, 잔류 살충제 및 제초제, 앨러젠, 그리고 TSE 인자를 평가하여 원료의약품의 안전성을 담보하여야 한다. 이와 함께, 정제 공정의 일관성을 평가하기 위해 정제된 원료의약품의 동일성, 순도, 효능 등을 분석할 필요가 있다.
병원성이 아닌 LMO 미생물의 산업적 생산은 큰 문제가 없으나, 병원성이나 위해도가 인정되는 경우 그 정도에 따라 미생물이 방출되지 않도록 밀폐 사용하도록 하여야 한다. 그리고 가상의 모델 환경 내에서 적용하여 안전성이 확인된 후 개방 생산 시스템에 적용하도록 하는 것이 바람직하다.
이와 같이 생명공학의약품 원료 생산에 이용되는 LMO를 국내에서 안전 관리하기 위해서는 그동안 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 유전자치료제, 세포치료제 등 생명공학의약품의 안전 관리에 적용되어온 약사법 및 약사법 시행규칙과 "의약품 임상시험계획 승인지침" 및 "의약품 등 기준 및 시험방법 심사의뢰서 심사확정" 등에 의약품 원료용 LMO의 안전 관리에 관한 사항을 포함시켜 관리하는 것이 적절하리라 판단된다.
Abstract
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This study was undertaken for establishment of biosafety assessment measure of LMO used for biotechnological medicines, by analyzing and comparing the related regulations, directives, guidelines, and points to consider, which are applied in USA, EU, Japan and Korea. Since the active substances from
This study was undertaken for establishment of biosafety assessment measure of LMO used for biotechnological medicines, by analyzing and comparing the related regulations, directives, guidelines, and points to consider, which are applied in USA, EU, Japan and Korea. Since the active substances from LMO will be used as therapeutics. those should be free from adventitious agents, biological load, endogenous agent, impurity, allergen or TSE. In this viewpoints, the biosafety assessment of LMO should be considered in 3 aspects; risk assessment of LMO itself, quality control in production and purification processes, and biosafety measure during industrial production scale.
The biosafety of LMO itself should be secured including host and donor organism, vector insert gene, and gene transfer method. Especially, LMO used for biopharmaceuticals should not produce any harmful secondary metabolites, toxin or allergen, and should not be related with pathogenicity. Further the molecular biological characterization and expression stability of LMO constructed by transformation, transduction, transfection or microinjection should be evaluated. For the consistent production of biopharmaceuticals, 2 tier of cell banking system, master cell banking and manufacturer`s working cell banking, should be introduced and kept at ultra low temperature for a long time.
During production of biopharmaceuticals by fermentation, raising or cultivation, LMO should be protected from adventitious agents and impurities. In cultivation of LMO cell lines or microorganisms, in-process control for cell growth level, protein expression and production level, and prevention of contamination by adventitious agent or cross-contamination with other cell lines should be adopted. In the production from transgenic LMO animals, animal health should be monitored during maintenance in a closed housing, and prevented from adventitious agents, pesticides and veterinary medicines during feeding Even though the control of transgenic LMO plants is difficult because of their open farming system, biosafety control should be made for plant health monitor, removal of foreign genetic material (pollen) and removal of pesticides, whereas in-process control for LMO cultivation and harvesting should be applied for product consistency, The hrvests from LMOs should be evaluated for content of active substances and contaminated level of adventitious agents, and the acceptance of harvests should be clearly defined.
The validation of purification procedure should be evaluated for process consistency in the removal of unwanted impurities, contaminants and adventitious agents. The purified product should be free from any pyrogens, endotoxins, mycotoxins, residual antibiotics, residual pesticides or herbicides, allergen, or 752 agents. In addition, the identity, potency and efficacy of purified product should be tested for the evaluation of process consistency. In conclusion. biosafety assessment measure of LMO used for biologics, recombinant medicine, cell culture medicine, gene therapeutics and cell therapeutics should be included in the regulations and provisions of "Drugs, Cosmetics and Medical Instruments Law" and related guidelines such as "Approval Guideline for Clinical Study Proposal of Medicine" and "Regulation of Inspection Request for Criteria and Testing Method of Medicines and Related".
목차 Contents
- 용역연구사업 연구결과보고서...1
- 제출문 ...2
- 목차 ...3
- I. 연구개발결과 요약문...4
- 연구결과보고서 요약문...4
- Summary...6
- II. 총괄연구개발과제 연구결과...8
- 제 1 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...8
- 제 1 절 총괄연구개발과제의 목표...8
- 제 2 절 총괄연구개발과제의 목표달성도...12
- 제 3 절 국내.외 기술개발 현황...14
- 제 2 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법...27
- 제 1 절 의약품 원료용 LMO 개발 동향...27
- 제 2 절 국내 LMO 관련 법규 현황...44
- 제 3 절 외국에서의 의약품 제조 원료용 LMO 관리 현황...55
- 제 4 절 국내 의약품 제조 원료용 LMO 관리 현황...105
- 제 3 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과...124
- 제 1 절 LMO 생물체의 개발에 대한 안전 관리 (위해성 평가)...126
- 제 2 절 LMO 생물체로부터의 의약품 생산 공정에 대한 품질 관리...132
- 제 3 절 LMO 생물체로부터의 의약품 생산 공정에 대한 안전 관리 (밀폐 사용)...139
- 제 4 절 LMO 생물체로부터 유래한 의약품의 안전 관리 및 규제 방안...141
- 제 4 장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...147
- 제 5 장 총괄연구개발과제의 연구성과...153
- 제 6 장 기타 중요변경사항...154
- 제 7 장 참고문헌...155
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