보고서 정보
주관연구기관 |
서울대학교 Seoul National University |
연구책임자 |
권준수
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참여연구자 |
강도형
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보고서유형 | 2단계보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2009-05 |
주관부처 |
교육과학기술부 |
과제관리전문기관 |
한국과학재단 Korea Science and Engineering Foundtion |
등록번호 |
TRKO200900074624 |
사업명 |
21세기 프론티어 연구개발사업 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
정신분열병.정신질환.뇌영상.동물모델.병리기전.치료기전.schizophrenia.mental disorder.neuroimaging.animal model.pathophysiology.treatment mechanism.
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초록
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본 연구는 정신질환의 병태생리 및 치료기전 모델 개발을 목표로 하였음. 제1세부에서는 정신분열병 환자 및 강박증 환자를 대상으로 연구를 진행하여 정신질환의 endophenotyping을 시행하였고 정신질환의 발병 기전을 밝히고자 하였음. 정신병리의 거시적 모델 구축을 위해 정신분열병 환자 및 고위험군에서 자기공명영상(MRI)과 확산텐서영상(DTI), 형태 분석(shape analysis) 등의 구조적 뇌영상 연구, 도파민 전달 시스템의 이상 유무를 확인하기 위하여 양전자단층촬영(PET), 그리고 인지기능과 연관된 뇌의 기능적 신경망
본 연구는 정신질환의 병태생리 및 치료기전 모델 개발을 목표로 하였음. 제1세부에서는 정신분열병 환자 및 강박증 환자를 대상으로 연구를 진행하여 정신질환의 endophenotyping을 시행하였고 정신질환의 발병 기전을 밝히고자 하였음. 정신병리의 거시적 모델 구축을 위해 정신분열병 환자 및 고위험군에서 자기공명영상(MRI)과 확산텐서영상(DTI), 형태 분석(shape analysis) 등의 구조적 뇌영상 연구, 도파민 전달 시스템의 이상 유무를 확인하기 위하여 양전자단층촬영(PET), 그리고 인지기능과 연관된 뇌의 기능적 신경망 기전을 탐색하기 위한 기능성 자기공명영상(fMRI)을 시행함. 또한 자기공명스펙트럼(MRS)을 사용하여 신경물질의 표지자들을 측정하여 발병 예측인자를 발굴하고자 하였으며 유전자형에 따른 항정신병약물의 생체내 변화를 밝히기 위해 뇌대사량 및 뇌파 측정을 하여 치료반응 예측 인자를 발굴하고자 하였음. 대조질환인 강박증의 병태생리연구를 시행하여 정신질환의 발병기전을 이해하고자 하였고 인지기능장애, 뇌의 구조적 이상 및 기능적 신경망 이상을 규명하였음.
제2세부에서는 뇌 영상 매핑 분석의 기반기술이 되는 다양한 뇌 영상처리 알고리즘 (대뇌 피질 두께 분석, 대뇌 피질 형태의 패턴 분석, 뇌의 구조적, 기능적 영상 분석) 을 개발하였고, 뇌 하부 구조체등의 표면 모델링 기법을 이용하여 뇌 하부 구조체의 형태 및 특정 영역 간 상관관계를 분석하였음. 또한, 표면 모델을 이용한 뇌의 구조적, 기능적 연결관계 분석을 개발함으로써 새로운 연구 결과를 제시하였음.
제3세부에서는 NMDA 수용체 길항제인 MK-801의 조기 신경발달단계 처치를 통한 신경발달 정신병 동물모델 연구를 통해 장기적 행동 이상의 기초가 되는 분자생물학적 기전 연구를 수행함. 또한 항정신병약물의 뇌 및 신경계 세포에서 신호전달계에 대한 영향을 분석함. NMDA 수용체 길항제인 MK-801의 생후 초기 처치는 처치기간 및 용량 의존적으로 ERK1/2를 통한 p70S6K-S6/eIF4B 신호전달계의 dysregulation을 유발하였으며, 동시에 처치기간 의존적으로 성체시기에서 locomotor activity 증가 및 prepulse inhibition 장애의 장기적 행동 변화가 유발됨. 한편, 상이한 약리기전에 기반한 항정신병약물인 haloperidol과 clozapine은 각각 PP2A 및 MKP-3를 통해 ERK1/2 신호전달계의 활성을 조절함. 이는 항정신병약물의 공통적 탈인산화 기전 활성화 유발 및 차별적 탈인산화 효소 동원을 시사하는 바임. 또한 electroconvulsive seizure (ECS)는 c-Myc 및 Egr-1의 ubiquitination의 증가-단백질 수준 감소를 통해 관련 신호전달계 활성을 조절함. 신경계 전구세포에 대한 항정신병약물의 작용과 관련하여, clozapine은 Akt 활성화와 p21의 세포질내 축적을 통해 증식 억제 및 분화 촉진을 유발함.
Abstract
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Brain structure and functional neural networks in schizophrenia were examined using MRI, fMRI, PET and EEG methods. Our study revealed structural and functional abnormalities of thalamus, hippocampus, cavum septum pellucidum, and cerebral metabolites of thalamus in subjects at high-risk for schizoph
Brain structure and functional neural networks in schizophrenia were examined using MRI, fMRI, PET and EEG methods. Our study revealed structural and functional abnormalities of thalamus, hippocampus, cavum septum pellucidum, and cerebral metabolites of thalamus in subjects at high-risk for schizophrenia. And it also showed abnormalities on several areas such as social cognition (i.e. theory of mind, facial recognition, and emotional processing), functional neural network, spatial working memory, and auditory processing in subjects at high-risk for schizophrenia. Influence of genetic polymorphism on antipsychotic treatment response in schizophrenia patients was revealed through EEG and PET study.
In regard of obsessive-compulsive disorder, neural correlates of cognitive inflexibility during task-switching, response inhibition and reward processing were found out. And structural and functional differences between pre- and post-treatment status were also examined via MRS and DTI study. Structural abnormalities in ventral cortical system, hippocampus, basal ganglia, and thalamus were observed through cortical thickness and shape analysis.
The research team developed several brain-imaging-processing algorithm and program including the cortical and subcortical surface modeling method. Surface modeling technique enabled us to analyze the cortical thickness and cortical sulcal patterns, and to develop more advanced techniques on multimodal imaging analysis. It has been used to research on brain structure and functional characteristics like connectivity.
Futhermore, we looked into the alterations of brain signalling pathways and the associated behaviors induced by administration of MK-801 at early neurodevelopmental stage. On postnatal 7th day of MK-801, we observed dysregulation of protein synthesis initiation pathway via ERK1/2, the increased locomotor activity, and impaired prepulse inhibition in adult rats. We also observed the increased capase-3 cleavage and c-June levels, and the decreased Bcl-2 levels which were associated with apoptotic damage. Haloperidol and clozapine regulated the ERK1/2-associated-signalling pathway via dephosphorylation enzymes like PP2A and MKP-3. Meanwhile, ECS (Electroconvulsive stimulation) induced an ubiquitination of c-Myc and Egr-1 followed by the reduction of protein levels. And clozapine induced the Akt and intracellular p21 activation that resulted in the suppressed proliferation and facilitated differentiation in neural precursor cells.
목차 Contents
- 제 1 장 연구개발과제의 개요 ...12
- 제 2 장 국내외 기술개발 현황...16
- 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과...20
- 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도...39
- 제 5 장 연구개발결과의 활용계획...43
- 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...45
- 제 7 장 참고문헌...47
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