초록 ▼

본 과제의 목표는 2단계 3년 동안 PPAR α와 γ의 이중 효능을 가지고 경구투여가 가능한 비만 후보물질들을 발굴하고 아울러 1단계에서 발굴한 PPAR α에 효능을 가지는 비만 치료제의 전임상 후보물질을 확정하는 것이었다. PPAR α와 γ의 이중 효능제 개발에서는 1단계에서와 마찬가지로 의약설계 및 구조생물학을 이용한 구조기반의 신약발굴방법을 발굴하였다. 또한 여러 가지 모핵에 대해 활성평가 실험한 결과 PPAR α효능제를 포함하는 다양한 profile의 PPAR 효능제들을 발굴하였다. 이렇게 발굴된 초기후보물질들은 의약화학,

본 과제의 목표는 2단계 3년 동안 PPAR α와 γ의 이중 효능을 가지고 경구투여가 가능한 비만 후보물질들을 발굴하고 아울러 1단계에서 발굴한 PPAR α에 효능을 가지는 비만 치료제의 전임상 후보물질을 확정하는 것이었다. PPAR α와 γ의 이중 효능제 개발에서는 1단계에서와 마찬가지로 의약설계 및 구조생물학을 이용한 구조기반의 신약발굴방법을 발굴하였다. 또한 여러 가지 모핵에 대해 활성평가 실험한 결과 PPAR α효능제를 포함하는 다양한 profile의 PPAR 효능제들을 발굴하였다. 이렇게 발굴된 초기후보물질들은 의약화학, 약동력학 실혐을 통해 경구투여가 가능하고 비만쥐 (ob/ib mouse)를 이용한 초기 동물실험을 통해 체중과 사료섭취량이 유의성 있게 감소하고 전체적으로 지방조직을 집중적으로 제거 할 수 있음을 발견하였다.

Abstract ▼

Obesity is one of the most important health issues modern society. It is well known that obesity causes many disease such as diabetes, cancers and cardiovascular diseases. In spite of many efforts to reduce body-weight, the obese population has been continuously growing. Several therapeutics for obe

Obesity is one of the most important health issues modern society. It is well known that obesity causes many disease such as diabetes, cancers and cardiovascular diseases. In spite of many efforts to reduce body-weight, the obese population has been continuously growing. Several therapeutics for obesity are available currently, but most of them have side effects. Thus, new anti-obesity drugs which are more effective and safe are needed. During the last three years, we have focused on the discovery of new anti-obesity drugs to reduce body-fat and appetite. The specific targets were agonists of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α(PPARα) and PPARα and PPARγ dual agonist, respectively. For the discovery of PPARα and PPARγ dual agonists, we have employed structure based drug discovery methods, Based on the 3D structure of PPARs, we designed candidate compounds. the designed compounds were chemically synthesized and biologically evaluated by cell-based assays. then, the compounds showing high activities for PPARα and PPARγ, and were subjected to in vitro and in vivo pharmaco-kinetics studies. For the compounds with reasonable oral bioavailability, we carried out animal test in ob/ob mice. The selected compounds reduce body fat and TG level drastically. Moreover, they increase insulin tolerance. Conclusionally, through this program, we have discovered anti-obesity-drug-candidate molecules. They are orally available amd demonstrate clear body-weight-reducing effects in animal tests without showing noticeable side effects.

목차 Contents

• 제출문...1
• 보고서 초록...2
• 요약문...3
• SUMMARY...5
• CONTENTS...6
• 목차...9
• 제1장 연구개발과제의 개요...12
• I. 연구개발의 목적 ...12
• II. 비만치료제 연구의 필요성 ...12
• 가. 비만의 심각성 ...12
• 나. 비만 치료제 연구의 필요성 ...13
• III. 연구의 범위 ...14
• 가. 1년차 연구 범위 ...14
• 1. PPARα 효능제 ...14
• 2. PPARα, γ 이중효능제 ...14
• 나. 2년차 연구 범위 ...14
• 1. PPARα, γ 이중효능제 ...14
• 다. 3년차 연구 범위 ...15
• 1. PPARα, γ 이중효능제 ...15
• 2. PPARα, γ 이중효능제의 backup 화합물 합성 ...15
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ...17
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...20
• I. PPARα와 γ 이중효능제 연구의 내용 및 결과 ...20
• 가. PPAR들의 활성 부위 구조 연구 ...20
• 나. 구조 연구 결과에 근거한 Ligand 설계 ...23
• 다. 설계된 화합물들의 합성 ...25
• 라. 선도물질 발굴은 위한 활성 평가 ...25
• 마. NMR을 이용한 선도물질 확인 ...27
• 바. X-ray 결정학을 이용한 선도물질과 PPARα 결합구조 규명 ...27
• 사. 선도물질/PPARα 결합체의 X-ray 구조에 근거한 최적화 전략 수립 및 설계 ...28
• 아. 최적화 합성 ...30
• 자. 세포수준에서의 생리활성 평가 ...30
• 1. Endogenous PPARα를 이용한 Assay ...30
• 2. PPARα와 γ에 관련된 지방산분해유전자들의 발현 변화 확인 ...30
• 3. Fatty Acid Oxidation Assay & adipocyte differentiation ...30
• 차. 세포수준에서의 독성 평가 ...34
• 카. In Vitro 약동력학 평가 ...34
• 1. In Vitro 대사 시험 ...34
• 2. CYP 저해 시험 ...34
• 타. 초기후보물질 선정 및 다량합성 ...35
• 파. 초기후보물질들에 대한 Rat에서의 약동력학 평가 ...35
• 하. Ob/Ob mice에서의 약효 시험 ...36
• 1. 실험 방법 ...36
• 2. 실험 결과 ...36
• 1) 체중의 변화 ...36
• 2)사료 섭취량의 변화 ...36
• 3)경구 당부하 시험(OGTT) ...36
• 4)지방 대사 관련 혈중 생화학 지표들의 변화 ...36
• 5)해부결과 ...36
• 거. 후보물질 선정 및 다량합성 ...40
• 너. 후보물질의 용량 의존성 동물 약효 시험 ...40
• 1. 실험 방법 ...40
• 2. 실험 결과 ...40
• 1) 체중의 변화 ...40
• 2) 사료 섭취량의 변화 ...40
• 3) 경구 당부하 시험(OGIT) ...40
• 4) 지방대사 관련 혈중 생화학 지표들의 변화 ...40
• 5) 해부결과 ...40
• 6) 종합적 결과 해석 ...40
• 더. 후보물질의 단회 독성 시험 ...46
• 러. 후보물질의 1주 독성 시험 ...46
• II. PPARα와 γ 이중효능제 backup 연구의 결과 ...46
• 가. Transactivation assay, cell cytotoxicity 결과 ...46
• 나. 세포수준에서의 생리활성 평가 ...48
• 다. 용해도와 metabolic stability 실험 결과 ...48
• 라. CYP inhibition 실험 결과 ...48
• 마. backup 화합물의 초기 동물 효과 시험 ...50
• 1. 실험 결과 ...50
• 1) 체중의 변화 ...50
• 2) 사료 섭취량의 변화 ...50
• 3) 경구 당부하 시험(OGTT) ...50
• 4) 지방대사관련 혈중 생화학 지표들의 변화 ...50
• 5) 해부결과 ...50
• 5) CT 촬영 결과 ...50
• 6) 종합적 결과 해석 ...50
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...57
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ...61
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...62
• 제7장 참고문헌 ...82