초록 ▼

국내 식품의약품안전청 고시에 따르면 “생물학적동등성시험”은 동일 유효성분을 함유한 동일 투여경로의 두 제제가 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해 실시하는 생체내 시험으로서 이미 유효성과 안전성이 확립되어 기존에 사용되어 온 제제와 치료학적으로 동등한 효과를 낼 수 있는 유사 대체제제의 생산 및 허가를 위한 것으로서 엄격하게 관리되고 있다.
유효하고도 안전한 유사 대체제제의 공급은 의료비 절감과 독과점 체계의 폐해를 방지한다는 점에서 국가적으로 권장되어야 할 사항으로서 그간 국내에서도 생물학적동등성시험

국내 식품의약품안전청 고시에 따르면 “생물학적동등성시험”은 동일 유효성분을 함유한 동일 투여경로의 두 제제가 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해 실시하는 생체내 시험으로서 이미 유효성과 안전성이 확립되어 기존에 사용되어 온 제제와 치료학적으로 동등한 효과를 낼 수 있는 유사 대체제제의 생산 및 허가를 위한 것으로서 엄격하게 관리되고 있다.
유효하고도 안전한 유사 대체제제의 공급은 의료비 절감과 독과점 체계의 폐해를 방지한다는 점에서 국가적으로 권장되어야 할 사항으로서 그간 국내에서도 생물학적동등성시험을 통하여 유사 대체제제의 품질을 평가, 공인함으로써 유효하고도 안전한 유사 대체제제가 공급될 수 있었다. 아울러 2000년 이후 의약분업이 본격화됨으로서 대체제제의 유효성과 안전성 및 이를 제대로 평가하기 위한 생물학적 동등성시험의 중요성이 한층 더 부각되고 있으며 국내에서도 수차례의 생물학적동등성시험 시행 고시의 개정과 성분별 생물학적동등성시험을 위한 표준지침서 작성 등을 통하여 생물학적동등성시험의 선
진화를 꾀하고 있으며 생물학적동등성시험을 통한 유사 대체제제의 평가 및 공인 체계의 확립에 노력하고 있다. 또한, 이를 기반으로 향후에는 성분명 처방을 유도함으로써 보험재정의 절감을 기하고 의약시장의 투명성을 제고하고자 노력하고 있다.
본 연구에서는 상기와 같은 목적을 달성하기 위한 일환으로서 미조리빈의 생물학적동등성시험 표준지침서를 작성하기 위하여 건강한 성인을 대상으로 한 생체이용률시험을 3곳의 별도 시험기관에서 시행하였다. 즉, 혈청(장) 중 미조리빈 분석법을 개발하고 validation을 수행함으로써 분석의 유용성과 객관성을 확립하고자 3곳의 별도 시험기관(제1, 제2 및 제3 세부연구기관)에서 분석법을 확정?검증한 후에 각각 따로 건강한 성인 8명을 대상으로 미조리빈 100 mg (브레디닌${\circledR}$ 50 mg, 2정)을 1회 경구 투여한 후 생체이용률시험을 행하여 약물동태학적 파라미터를 구하고 이를 바탕으로 미조리빈의 생물학적 동등성시험 표준 지침 작성에 필요한 채혈시간 간격과 휴약 기간 및 분석법 등을 결정하였다. 이를 바탕으로 건강한 한국인 성인에서의 미조리빈의 약물동태학적 파라미터를 구할 수 있었으며 미조리빈의 생물학적동등성시험 표준지침서를 작성할 수 있었다.

Abstract ▼

This study was conducted to prepare a guideline for standard bioequivalence test of mizoribine in three independent institutes (1st, 2nd, and 3rd institute). Analytical method of mizoribine for bioavailability test was developed and validated at each institute. The 1st institute performed bioavailab

This study was conducted to prepare a guideline for standard bioequivalence test of mizoribine in three independent institutes (1st, 2nd, and 3rd institute). Analytical method of mizoribine for bioavailability test was developed and validated at each institute. The 1st institute performed bioavailability test based on the developed and validated analytical method. Then, the 2nd institute and the 3rd institute performed bioavailability test for the preparation of the final standard guideline.
To prepare the final standard guideline, analytical method of mizoribine was developed and each institute validated the method independently. After the validation of analytical method, each institute sequentially conducted bioavailability study by administering single oral dose of 100 mg mizoribine (Bredinin${\circledR}$, 2 tablets) to 8 Korean healthy subjects after overnight fasting. Then, pharmacokinetic parameters were determined from serum(plasma) concentration-time profile using K-BE test. Based on the pharmacokinetic data, bioequivalence test conditions for mizoribine including sampling time, washout period, and analytical method, were determined and the final bioequivalence test guideline of mizoribine was prepared. In conclusion, the objective of this study was completely achieved.

목차 Contents

• 용역연구사업 연구결과보고서...1
• 표지 ...2
• 제출문 ...3
• 목차 ...4
• I. 연구결과보고서 요약문 ...9
• 국문요약문 ...9
• 영문요약문 ...10
• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...11
• 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...11
• 1.1 총괄연구개발과제의 목표 ...11
• 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도 ...11
• 1.2.1 연구개발목표 달성도 ...11
• 1.2.2 대외기여도 ...12
• 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...12
• 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...13
• 2.1 미조리빈의 분석법 확립 ...13
• 2.2 생체이용률시험 ...14
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...15
• 3.1 미조리빈의 분석법 확립 결과 ...15
• 3.2 생체이용률시험 결과 ...17
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...19
• 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...20
• 5.1 활용성과 ...20
• 5.2 활용계획 ...21
• 제6장 기타 중요변경사항 ...22
• 제7장 참고문헌 ...23
• 제8장 첨부서류 ...24
• III. 생물학적동등성시험 표준지침(안)...25
• IV. 제1세부연구개발과제 연구결과 ...29
• 제1장 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...30
• 1.1 제1세부연구개발과제의 목표 ...30
• 1.2 제1세부연구개발과제의 목표달성도 ...30
• 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...30
• 제2장 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...32
• 2.1 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...32
• 2.2 시험기관 ...32
• 2.3 연구기간 ...32
• 2.4 대조약의 관리 ...32
• 2.5 예비시험 ...32
• 2.6 피험자 선정기준 및 방법 ...33
• 2.6.1 지원자 모집 ...33
• 2.6.2 건강검진 ...33
• 2.6.3 선정기준 ...33
• 2.6.4 지원자 동의방법 ...34
• 2.6.5 최종 선정된 피험자 ...34
• 2.6.6 중도 탈락자 및 그 사유 ...34
• 2.7 시험예수 ...34
• 2.8 시험방법 ...35
• 2.8.1 시험 전날 피험자 관리 ...35
• 2.8.2 시험 당일 (2005년 8월 6일)...35
• 2.9 채혈인 경우 감염방지대책 ...36
• 2.10 검체처리 및 분석방법 ...36
• 2.10.1 분석대상 ...36
• 2.10.2 주요기기 및 장치 ...36
• 2.10.3 분석기기 조건 ...36
• 2.10.4 검량선 작성 ...36
• 2.10.5 혈청 시료의 처리 ...36
• 2.10.6 혈중 농도 계산 ...37
• 제3장 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...38
• 3.1 분석조건의 검증 ...38
• 3.1.1 특이성 ; n＝3...38
• 3.1.2 직선성 ; n＝9...39
• 3.1.3 정밀성 ; n＝5...39
• 3.1.4 정확성 ; n＝9...39
• 3.1.5 감도 (정량 한계) ; n＝9...39
• 3.1.6 안정성 ...40
• 3.2 각 피험자의 시간에 따른 혈청 중 미조리빈의 농도추이 ...41
• 3.3 생체이용률 파라미터의 산출 ...46
• 제4장 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...48
• 제5장 제1세부연구개발과제의 연구성과 ...49
• 5.1 활용성과 ...49
• 5.2 활용계획 ...50
• 제6장 기타 중요변경사항 ...51
• 제7장 참고문헌 ...52
• 제8장 첨부서류 ...53
• V. 제2세부연구개발과제 연구결과 ...54
• 제1장 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...55
• 1.1 제2세부연구개발과제의 목표 ...55
• 1.2 제2세부연구개발과제의 목표달성도 ...55
• 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...55
• 제2장 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...57
• 2.1 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...57
• 2.2 시험기관 ...57
• 2.3 연구기간 ...57
• 2.4 대조약의 관리 ...57
• 2.5 예비시험 ...57
• 2.6 피험자 선정기준 및 방법 ...58
• 2.6.1 지원자 모집 ...58
• 2.6.2 건강검진 ...58
• 2.6.3 선정기준 ...58
• 2.6.4 지원자 동의방법 ...59
• 2.6.5 최종 선정된 피험자 ...59
• 2.6.6 중도 탈락자 및 그 사유 ...59
• 2.7 시험예수 ...59
• 2.8 시험방법 ...60
• 2.8.1 시험 전날 피험자 관리 ...60
• 2.8.2 시험 당일 (2005년 10월 9일)...60
• 2.9 채혈인 경우 감염방지대책 ...61
• 2.10 검체처리 및 분석방법 ...61
• 2.10.1 분석대상 ...61
• 2.10.2 주요기기 및 장치 ...61
• 2.10.3 분석기기 조건 ...61
• 2.10.4 검량선 작성 ...61
• 2.10.5 혈장 시료의 처리 ...61
• 2.10.6 혈중 농도 계산 ...62
• 제3장 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...63
• 3.1 분석조건의 검증 ...63
• 3.1.1 특이성; n＝3...63
• 3.1.2 직선성 ; n＝10...64
• 3.1.3 정밀성 ; n＝5...65
• 3.1.4 정확성 ; n＝10...65
• 3.1.5 감도(정량한계) ; n＝10...65
• 3.2 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 미조리빈의 농도추이 ...66
• 3.3 생체이용률 파라미터의 산출 ...70
• 제4장 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...71
• 제5장 제2세부연구개발과제의 연구성과 ...72
• 5.1 활용성과 ...72
• 5.2 활용계획 ...73
• 제6장 기타 중요변경사항 ...74
• 제7장 참고문헌 ...75
• 제8장 첨부서류 ...76
• VI. 제3세부연구개발과제 연구결과 ...77
• 제1장 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...78
• 1.1 제3세부연구개발과제의 목표 ...78
• 1.2 제3세부연구개발과제의 목표달성도 ...78
• 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...78
• 제2장 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...79
• 2.1 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...79
• 2.2 시험기관 ...79
• 2.3 연구기간 ...79
• 2.4 대조약의 관리 ...79
• 2.5 예비시험 ...79
• 2.6 피험자 선정기준 및 방법 ...79
• 2.6.1 지원자 모집 ...79
• 2.6.2 건강검진 ...80
• 2.6.3 선정기준 ...80
• 2.6.4 지원자 동의방법 ...80
• 2.6.5 최종 선정된 피험자 ...81
• 2.6.6 중도 탈락자 및 그 사유 ...81
• 2.7 시험예수 ...81
• 2.8 시험방법 ...81
• 2.8.1 시험 전날 피험자 관리 ...81
• 2.8.2 시험 당일 (2005년 9월 23일)...82
• 2.9 채혈인 경우 감염방지대책 ...82
• 2.10 검체처리 및 분석방법 ...82
• 2.10.1 분석대상 ...82
• 2.10.2 주요기기 및 장치 ...82
• 2.10.3 분석기기 조건 ...83
• 2.10.4 검량선 작성 ...83
• 2.10.5 혈청 시료의 처리 ...83
• 2.10.6 혈중 농도 계산 ...83
• 제3장 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...84
• 3.1 분석조건의 검증 ...84
• 3.1.1 특이성 ; n＝3...84
• 3.1.2 직선성 ; n＝9...84
• 3.1.3 정밀성 ; n＝5...85
• 3.1.4 정확성 ; n＝9...85
• 3.1.5 감도(정량 한계) ; n＝9...85
• 3.1.6 회수율 ; n＝6...86
• 3.1.7 안정성 ...89
• 3.2 각 피험자의 시간에 따른 혈청 중 미조리빈의 농도추이 ...93
• 3.3 생체이용률 파라미터의 산출 ...97
• 제4장 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...99
• 제5장 제3세부연구개발과제의 연구성과 ...100
• 5.1 활용성과 ...100
• 5.2 활용계획 ...101
• 제6장 기타 중요변경사항 ...102
• 제7장 참고문헌 ...103
• 제8장 첨부서류 ...104
• 총괄 연구과제 요약 ...105
• 2세부 연구과제 요약...107
• 3세부 연구과제 요약...109