초록 ▼

급속한 공업의 발달과 함께 매연, 공업폐기물, 화학유해물질 등이 증가하여 환경파괴가 심각한 실정이
다. 최근 의학적으로 이러한 환경파괴의 요인에 기인하는 가장 대표적인 문제 중 하나가 유전적으로
직접적인 영향을 미칠 수 있는 비뇨생식기의 변화이며, 실제로 과거에 비해 정류고환, 요도하열, 고환
종양 등의 빈도가 증가된다는 보고와 함께 이것이 정자수와 그 기능 감소여부와의 연관성이 있는지에
관한 관심이 고조되고 있다. 우리나라에서 내분비계 장애물질(Endocrine Disrupters; EDs)과 관련이
의

급속한 공업의 발달과 함께 매연, 공업폐기물, 화학유해물질 등이 증가하여 환경파괴가 심각한 실정이
다. 최근 의학적으로 이러한 환경파괴의 요인에 기인하는 가장 대표적인 문제 중 하나가 유전적으로
직접적인 영향을 미칠 수 있는 비뇨생식기의 변화이며, 실제로 과거에 비해 정류고환, 요도하열, 고환
종양 등의 빈도가 증가된다는 보고와 함께 이것이 정자수와 그 기능 감소여부와의 연관성이 있는지에
관한 관심이 고조되고 있다. 우리나라에서 내분비계 장애물질(Endocrine Disrupters; EDs)과 관련이
의심되는 질병 중 가장 대표적인 비뇨생식기계의 질환을 추적하는 연구가 매우 시급한 상황이라고 할
수 있다. 이러한 연구를 위해서는 먼저 정밀한 임상적인 변화추이를 검토하는 것이 선행되어야 하겠
고, 아울러 이를 설명할 수 있는 기전 및 예방법을 밝혀내는 것이 필요하다.
세브란스 병원 비뇨의과학 연구소 특수검사실에서 2004년 1월부터 2004년 10월까지 467명의 정액 검
사 결과를 분석하여 내분비계 장애물질에 노출된 기간과 정자의 concentration 및 motility와의 연관
관계를 조사하였으며 통계적 의의를 조사하였을 때 선형회귀분석에서 정액의 concentration과 노출기
간의 사이에는 중요도(Significance) 0.067로 양의 상관관계로 의미가 있었으며 motility와의 관계는 중
요도(Significance) 0.067로 음의 상관관계가 있었다. 이러한 결과는 나이가 증가함에 따라 내분비계장
애물질에 대한 노출이 증가한다는 가정에 의한 것으로 실제 구체적인 내분비계 장애물질에 노출정도
와 정액성상의 관계는 좀더 구체적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
국내 총 87개 중요수련병원에서 1996년 1월부터 2002년 12월까지 비뇨기계 발생장애로 추정되는 대
표적 질환인 요도하열(Hypospadias), 정계정맥류(Varicocele), 정류고환(Cryptorchidism), 고환암 등의
질환에 대해 진료현황을 분석하고 전국적인 추이를 관찰하여 질환 진료의 총 건수 및 각 질환이 총
진료에서 차지하는 비율을 분석하여 질환의 빈도가 증가하는지 알아보았다. 1996년부터 2000년까지는
전체 환자군에서 상기 질병의 상대적 숫자는 변하지 않은 것으로 관찰되나 2001년 조사에서는 전반적
으로 증가하는 것을 확인하였다. 2002년도에는 요도하열, 정계정맥류, 정류고환, 고환암의 환자수는 큰
차이를 보이지 않으나 전립선 및 방광질환 등의 증가로 인한 전체 환자 수의 증가로 각 질환의 비율
이 감소하였다. 2004년 1월부터 2004년 10월까지 본원에서 정류고환, 요도하열로 진단받고 수술 받은
각 83명, 65명이었으며 이중 정류고환 42명, 그리고 요도하열로 수술을 받았던 50명의 환자들에서 환
자 및 보호자의 동의를 구한 후 문진을 통한 병력청취가 가능하였고, 설문조사를 실시하였다. 다른 질
환으로 소아과를 방문한 96명의 환자의 보호자에게도 문진을 통한 설문조사를 실시하였다. 비뇨기계
선천성 기형과 내분비장애물질과의 관계가 문헌을 통해 어느정도의 관계가 입증되어 있으며 이러한
자료를 기초로 하였을때 부모의 직업 및 식생활 습관, 어머니의 약물 복용, 흡연량 및 가족력이 비뇨
생식계질환과 관련성이 있을 것으로 생각되나 구체적인 장애물질과 선천성 기형과의 관계는 아직 해
결해야 할 과제로 남아있다.
선천성 비뇨생식기계질환과 내분비계장애물질의 농도에 대한 연구는 2004년 1월부터 2004년 9월까지
본원에서 요도하열로 수술을 시행 받은 환아 어머니에게 동의를 구한 후 자원자에 한하여 혈액(5ml)시료를
수집하였다. 전체 명의 어머니 중 검사에 동의한 10명에 대한 혈액검사를 시행하였고 정상대조군을 위한
10명에 대해서도 같은 형식으로 동의를 구한 후 검사를 시행하였다. 또한, 3명의 요도하열 어머니의 혈액시
료에 대한 Coplanar-PCBs를 분석하였다. 9가지 종류의 phthalate종류 중 isobutyl phthalate, dibutyl
phthalate, diethylhexyl phthalate의 경우에만 환자군 또는 대조군에서 검출이 되었으며 isobutyl
phthlate의 경우 두군에서 큰 차이를 보이지 않았으며 다른 2가지 종류에서는 환자군에서 검출이 없
었거나 1명에서만 낮은 농도로 검출되어 통계학적인 의미를 찾을 수 없었다.
TCDD 투여에 따른 비뇨기계 기형유발을 관찰하기 위하여 TCDD를 임신 15일에 투여하고
reproductive organs성장이 완성 된 후 관찰을 위해 태어난 지 3개월과 6개월에 몸무게, 몸길이,
anogenital distance를 측정하였으며, 고환, 정낭, 전립선을 적출 한 후 무게를 측정하였다. 생후 30일
희생군의 경우 TCDD 투여군에서 대조군에 비해 anogenital distance가 의미있게 감소하였다. 또한
60일 희생군의 경우 TCDD 주입군에서 prostate 무게 및 testis와 epididymis 무게의 합이 정상군에
비해 작은 것으로 나타났다. 고환, 전립선, 정낭에서 조직을 취하여 각각의 MAPK 변화를 관찰하였
다. 생후 60일째 실험군의 고환조직에서 ERK가 활성화되는 것이 관찰되었고 전립선과 정낭조직에서
는 의미있는 차이를 나타내지 않는 것으로 관찰되었다. TCDD를 처리한 군의 고환에서는 JNK의 활
성이 증가하는 것이 관찰되었고, 전립선에서는 JNK 뿐만 아니라 P38의 활성도 증가하는 것을 볼 수
있었다. 그러나 정낭에서 JNK, P38 kinase의 활성화는 의미있게 증가하지 않았다

Abstract ▼

One of the hottest, recent medical issues is the change in the urogenital system caused by
environmental destruction in that it can have a direct influence on genes. This makes the research
on urogenital disorders which represents the diseases suspected to be associated with endocrine
disru

One of the hottest, recent medical issues is the change in the urogenital system caused by
environmental destruction in that it can have a direct influence on genes. This makes the research
on urogenital disorders which represents the diseases suspected to be associated with endocrine
disrupters(EDs) an urgent matter. Such research should be preceded by meticulous evaluation of
clinical changes and it also requires an established mechanism to explain such clinical
manifestations.
First of all, data from many institutes on decreasing number of sperms which is thought to be
caused by EDs was collected. Ages of the patients who have undergone semen analysis were
considered as the time exposed to EDs . And we analyzed the correlation between the time
exposed to EDs and semen concentration, motility of sperm.
Secondly, recent statistics on the developmental diseases of the urogenital system such as
hypospadias, varicocele, cryptorchidism, testicular cancer were analyzed and in order to find out
the correlation between congenital anomalies of the urogenital tract and EDs, we did an
epidemiological study on the possibility of exposure to EDs using the regional, occupational, and
familial history of patients with the hypospadias and cryptorchidism. Thirdly, we analyzed
quantitatively the phthalate in serum which was collected from 20 women. 10 were normal women
without past history and 10 were mothers of children with hypospadias. And we compared the
phthalate in serum between normal person and mother of children with hypospadias. Finally, to
find out the effects of EDs on fetal urogenital development, we injected
TCDD(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin) into pregnant mice in 15th gestational day and studied
the differences of the urogenital system. Also, we studied the effect of TCDD on MAPK activity.
Effect of TCDD on MAPK activity was observed in testis, prostate, and seminal vesicle through
immunoblotting of ERK, JNK, p-38. To study whether the MAPK cascade was altered by TCDD
exposure, prostate, seminal vesicle, and testis in both control and TCDD treated offspring were
examined by immunoblotting.
Total 467 patient‘s semen was analyzed by CASA system until Jan. 2003 to Oct. 2003. in the
specialized lab of Yonsei Severance Andrology institute and Cheil SMC. We investigate the
correlation of the exposed time to EDs and semen contentation and found the minus correlation of
the time exposed to EDs and the motility of sperm by statistic method (Pearson`s correlation &
simple linear regression).
Between 1997 and 2002, the total number of urological disorders such as hypospadias, varicocele,
cryptorchidism and testicular cancer diagnosed in 87 major training hospitals in Korea and the
proportion of the diseases mentioned above out of all urological diseases was analyzed to find out
whether the incidence of such diseases have increased. The relative number of such diseases in
year 2001 did seem to increase compared to 2000 and before. The outcome of the analysis was
that the parents exposure to endocrine disruptor was related to urogenital disease, especially
hypospadias and also according to the multivariate analysis, parents' exposure in their workplaces
and in their dietary habits was relatively related to urogenital disease. Maternal use of drugs
which could be an exposure to endocrine disruptor is related to urogenital disease. In case of
smoking parents, father's smoking is related to urogenital diseases. Family history of urogenital
disease is related with cryptorchidism, and a family history of cancer is also shown as being
related to urogenital disease.
Between January to September, 2004, we analyzed the blood samples of 20 women. The analysis
showed the concentration of phthalate. There was no significant difference between healthy women
and mothers of children with hypospadias. But we will examine more samples to identity the
correlation between the endocrine disruptors in blood samples and congenital urogenital anomaly.
Currently, We are observing and analyzing the morphology and MAPK activity after extract the
prostate, testis and other urogenital organs of sacrificed 30 and 60 days-old mice. Anogenital
distance of the new-born mice were different in 30 days old mice which were injected with
TCDD. And maybe this difference was due to TCDD effect to the growth of urogenital system. In
case of testis, phospho-Erk and phospho-JNK were increased by TCDD exposure. In case of
prostate, phospho-JNK and phospho-p38 was incresed.
We collected and standardized the data on semen analysis of Korean men and studied whether
the number of sperms continue to decrease and this kind of research is also actively carried out
in developed countries at the moment. We hope such data be used not only domestically but also
internationally in order to discover factors that influence the semen analysis results. Through
collecting data on developmental disorders of the urogenital system such as hypospadias,
varicocele, cryptorchidism and testicular cancer we could have an idea about the national
prevalence and through epidemiological study on the possibility of exposure to EDs based on the
regional, occupational and familial background, we could find out the correlation between EDs and
the diseases mentioned above. The data collected through animal experiments are also expected to
be used as a basis in the study of the mechanism by which harmful chemical products such as
TCDD develope urological disorders.

목차 Contents

• 제출문 ...1
• 한글요약문 ...2
• 영문요약문 ...4
• 목차 ...6
• 제1장 서론 ...7
• 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...11
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...13
• 제1절 한국 남성의 정액에 관한 기본자료 수집 및 실험적 연구...13
• 제2절 비뇨생식기계 기형의 통계적 관찰 ...17
• 제3절 선천성 비뇨생식기계 질환에 대한 내분비계 장애물질의 분석...28
• 제4절 4절 내분비계 장애물질인 TCDD에 의한 비뇨생식기관에서 MAPK의 활성화...44
• 1. 배경 ...44
• 2. 연구내용 ...46
• 3. 연구방법 ...47
• 4. 결과 ...48
• 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ...51
• 제5장 연구개발결과의 활용성과 및 계획 ...53
• 가. 계량적 성과 ...53
• 나. 성과내용기술...53
• 다. 활용계획 ...54
• 제6장 기타 중요변경사항 ...55
• 1. 한국 남성의 정액에 관한 기본자료 수집 및 실험적 연구...55
• 2. 비뇨생식기계 기형의 통계적 관찰...55
• 3. 선천성 비뇨생식기계 질환에 대한 내분비계 장애물질의 농도 측정...55
• 4. 내분비계장애물질인 TCDD에 의한 비뇨생식기관에서 MAPK의 활성화...55
• 제7장 참고문헌 ...56
• 총괄 연구과제 결과요약 ...62