초록 ▼

유전독성시험은 발암성 예측을 위한 1차 스크리닝 방법으로 평가받고 있으며, 정확한 유전독성결과 판정은 발암성 시험 대상물질의 우선순위 결정에 매우 중요하다. 현재 사용되고 있는 전통적인 유전독성평가 시험법들은 결과판정이 애매하고 신뢰성 있는 자료생산을 위한 숙련된 인력이 필요하다는 단점이 있어 국제적으로 유전독성시험법 표준화를 위한 여러 노력들이 진행되고 있다. 이에 본 연구에서는 선진외국 및 국제기구의 유전독성시험 가이드라인 변경 및 개정 작업에 발맞춰 관련 정보를 수집, 비교, 분석하여 유전독성 결과 평가에 대한 전략(안)을 제

유전독성시험은 발암성 예측을 위한 1차 스크리닝 방법으로 평가받고 있으며, 정확한 유전독성결과 판정은 발암성 시험 대상물질의 우선순위 결정에 매우 중요하다. 현재 사용되고 있는 전통적인 유전독성평가 시험법들은 결과판정이 애매하고 신뢰성 있는 자료생산을 위한 숙련된 인력이 필요하다는 단점이 있어 국제적으로 유전독성시험법 표준화를 위한 여러 노력들이 진행되고 있다. 이에 본 연구에서는 선진외국 및 국제기구의 유전독성시험 가이드라인 변경 및 개정 작업에 발맞춰 관련 정보를 수집, 비교, 분석하여 유전독성 결과 평가에 대한 전략(안)을 제안하고자 하였다.
우리나라에서는 “의약품 등의 독성시험기준(식약청 고시 제2009-116(2009.8.24)호)”에 따라 의약품 등의 유전독성시험을 수행하고 ICH(International Conference on Harmonization)는 “의약품 유전독성시험 관련 규제사항에 대한 가이드라인(S2A)"과 ”의약품 유전독성시험 표준 시험가이드라인(S2B)"을 유전독성시험 가이드라인으로 활용하고 있으며, 현재 “의약품에 대한 유전독성시험 및 데이터 해석에 관한 가이드라인(S2(R1))안이 발표되어 기존의 유전독성시험 가이드라인을 대체하고 통합하려는 움직임이 있으며, OECD에서는 16종의 유전독성시험 항목에 대한 가이드라인을 적용하고 있다. 또한 미국 FDA 및 유럽, 일본에서는 기본적으로 ICH 유전독성시험 가이드라인을 따르고 있으며, 특히 미국 FDA에서는 산업계와 자료 심사자들을 위한 유전독성시험 종합결과 통합 시 권고되는 접근법들에 대한 지침서를 2006년에 발표하였다. WHO에서는 화학물질의 위해성 평가를 위한 돌연변이성 시험에 대한 가이드라인(안)을 2007년에 제안하였다.
유전독성 전문가회의인 IWGT(International Workshop on Genotoxicity Testing)는 현재까지 총 5회 개최되었으며, 논의된 내용들은 OECD 및 ICH의 유전독성시험 가이드라인의 재ㆍ개정 등에 반영되었으며, IVGT(In vitro Genetic Toxicity)에서는 in vitro 유전독성시험의 양성결과에 따른 추가시험과 양성결과를 정확하게 해석하고 적용할 수 있는 flow 차트 개발을 위해 많은 노력을 하고 있다.
유전독성시험에 대한 비유전독성이면서 발암성인 경우, 세포 독성 농도부분에서 염색체이상을 가진 세포 수가 historical control data 범위의 경계에서 증가한 경우, 염색체이상시험에서 재현성이 없는 증가 현상이 있는 경우 등에 대한 평가 방향을 분석하였다.
국제기구와 선진외국 및 유전독성 전문가 회의에서 유전독성 평가에 있어 표준 유전독성시험 결과에 따른 추가시험 수행에 대한 중요성을 강조하였다. 추가시험을 결정하기 위하여 증거 중심의 접근(weight of evidence)와 작용양식 중심(mode of action)에 대한 지식이 기반되어야 한다고 설명하고 있으며, 이에 여러 가지 고려사항을 참고하여 유전독성평가를 위한 전략(안)을 제안하였다. 또한 유전독성 시험의 기본이해와 유전독성 규정집을 통한 유전독성평가에 필요한 기반 자료를 확보하였고 유전독성평가 전략 마련 워크숍을 통하여 국내 유전독성 전문가들의 최신 유전독성평가 동향에 대한 정보 소통의 장을 마련하였으며, 산업계 및 심사자 등을 위한 유전독성평가 안내서(안)를 마련하였다.

Abstract ▼

The genotoxicity testing is widely used as the first screening method to predict carcinogenicity. The accurate analysis of genotoxicity results is indispensible for deciding a priority list of candidate materials for carcinogenicity tests. However, a number of limitations have been found in some of

The genotoxicity testing is widely used as the first screening method to predict carcinogenicity. The accurate analysis of genotoxicity results is indispensible for deciding a priority list of candidate materials for carcinogenicity tests. However, a number of limitations have been found in some of conventional genotoxicity tests since many of in vitro genotoxicity tests produced a lot of false positive results. A lot of efforts have so far been made internationally to overcome such limitations.
Therefore, this study was initiated to come up with efficient strategies for evaluating genotoxicity results by collecting, comparing and analyzing relevant information as recently there have been changes and revisions made to genotoxicity testing guidelines of international organizations and advanced countries.
In this study, we worked to seek information on various guidelines on genotoxicity testing which are currently used not only in international organizations, but also in the US, Japan and Europe. Additionally, we looked at and compared results of international expert meetings such as IWGT and IVGT and analyzed in vitro & in vivo genotoxicity results and some cases where historical control data were applied. We also analyzed several genotoxicity evaluation data produced by studies done according to suggested strategies.
This study successfully came up with toxicity assessment strategies(draft) to analyze results of genotoxicity tests and to determine the need for additional tests taking into account a weight of evidence and mode of action suggested in several cases.

목차 Contents

• 자체연구개발과제 최종보고서...1
• 표지...2
• 요약문...3
• Summary...4
• 목차...5
• I. 연구개발과제 연구결과...6
• 제1장 연구개발과제의 개요...6
• 제2장 연구개발과제의 국내ㆍ외 연구개발 현황...9
• 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과...14
• 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...48
• 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도...50
• 제6장 연구개발과제 연구개발 결과 활용계획...51
• 제7장 참고문헌...53
• 제8장 첨부서류...57
• 1. 유전독성 전략마련을 위한 워크숍 개최...57
• 2. 홍보자료...58
• 2. 유전독성시험의 기본이해(I), (II) 발간...59
• Appendix 1. ICH S2(R1) draft 번역본...60
• Appendix 2. 산업계와 심사위원들을 위한 지침서(FDA)...88