[보고서]생체적합성 증진을 위한 나노구조 표면개질 기술개발

이광렬

생체적합성 증진을 위한 나노구조 표면개질 기술개발
Surface modification of nanostructured biomaterials for enhancing biocompatibility 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	한국과학기술연구원 Korea Institute Of Science and Technology
연구책임자	이광렬
참여연구자	한동근 , 문명운 , 박귀덕
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2012-04
과제시작연도	2011
주관부처	교육과학기술부
사업 관리 기관	한국연구재단
등록번호	TRKO201200007334
과제고유번호	1345162577
사업명	21세기프론티어연구개발
DB 구축일자	2013-04-18
키워드	혈관용 스텐트.약물방출 코팅.다이아몬드상 카본.나노구조 폴리머 표면.나노복합체.골결합.생체활성물질.임플란트.Vascular stent.Drug eluting coating.Diamond-like carbon.Nanostructured polymer surface.nanocomposite.osseointegration.activation substance.implant.surface treatment.

초록 ▼

1. 나노구조 표면개질에 의한 생체적합 기능성 혈관스텐트 개발, 한국과학기술연구원, 이광렬 박사
- 나노구조 약물방출 스텐트의 원천기술을 개발하였으며, 약물방출 스텐트 개발을 위한 필수 요소기술과 3차원 스텐트에의 약물담지 폴리머 코팅기술과 표면 나노구조화 기술을 확보하였음.
- 나노 코팅/표면 처리, 바이오 소재, 의료 동물 실험의 요소기술들을 최적화하여 융합함으로써 신개념 DES의 제작을 완료하였으며, 돼지를 이용하여 동물실험을 수행하였으며, 동물실험을 통해 약물방출 스텐트의 최적 성능 조건에 대한 연구를 수행함.
2. 생체적합 기능성 나노구조 표면개질기술 개발, 연세대학교, 이인섭 교수
- 다양한 세포성장인자의 조골세포 분화유도를 위한 생체활성 물질과 적절한 활성을 지닌 저분자 물질의 탐색, 생체모방법에 의한 복합화, 골유착 금속이식물의 생체계면구축과 생화학적 계면 유용성 평가, 생체활성나노구조 박막의 안정화, 나노박막과 분화촉진 물질의 결합 환경 최적화, 세포활성촉진물질 등의 담체화와 방출거동, stem cell, pre-osteoblast, osteoblast를 사용하여 조골세포 분화촉진 평가, rat model을 이용한 in vivo mineralization 과 다양한 개 defect 모델의 osteoinduction 실험, 제품적용을 위한 공정 개발과 임상시험을 수행함.

Abstract ▼

- Development of nanostructured drug eluting coating technique and evlaution of biocompatibility
- Optimum condition for drug releasing behavior of nanostructured polymer layer
- Optimum design for nanostructured stent
- Evaluation of physical and chemical factors to affect target cell beha

- Development of nanostructured drug eluting coating technique and evlaution of biocompatibility
- Optimum condition for drug releasing behavior of nanostructured polymer layer
- Optimum design for nanostructured stent
- Evaluation of physical and chemical factors to affect target cell behaviors
- Development in recognition mechanism and control of cell to substances.
- Stabilization of active and nano-structured biofilm
- Optimization in interaction of thin film with bioactive molecules
- Formation of nano composite with various biomolecules
- Evaluation of implant/tissue interface
- Bioactive substance loading and control of release rate
- Evaluation of implant/soft tissue interface
- Pre-clinical tests for commercialization

목차 Contents

최종보고서 작성요령 ... 1
표지 ... 3
제출문 ... 4
보고서 요약서 ... 5
요약문 ... 6
SUMMARY ... 9
CONTENTS ... 12
목 차 ... 13
Contents ... 15
Ⅰ. 나노구조 표면개질에 의한 생체적합 기능성 혈관스텐트 개발 ... 17
제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 18
제 1 절 연구개발 목표 ... 18
제 2 절 연구개발의 목적 ... 18
제 4 절 연구개발 필요성 ... 19
제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 23
제 1절 국내외 연구 개발 현황 ... 23
제 2 절 향후 관련 기술의 전망 ... 26
제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 29
제 1 절 스텐트 표면에서 기능성 DLC코팅 기술 개발 ... 29
제 2 절 약물 담지 스텐트 디자인 및 제조 ... 36
제 3 절 생분해성 고분자 표면 나노구조화 기술 ... 51
제 4 절 약물담지고분자 코팅 기술 개발 및 방출 거동 최적화 기술 ... 60
제 5 절 동물 실험용 스텐트의 제조 ... 75
제 6 절 약물용출스텐트(DES)의 동물실험 및 평가 ... 76
제 4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ... 82
제 1 절 연구개발목표의 달성도 ... 82
제 2 절 평가의 착안점에 따른 목표달성도에 대한 자체평가 ... 84
제 3 절 연구 개발 성과 ... 86
제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 95
제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 98
제 7 장 참고문헌 ... 98
Appendix 특허 조사분석 보고서 ... 110
Ⅱ.생체적합 기능성 나노구조 표면개질기술 개발 ... 148
제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 149
제 1 절 연구개발의 목적 ... 149
제 2 절 연구개발의 필요성 ... 150
제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 155
제 1 절 지금까지의 연구개발 실적 ... 155
제 2 절 연구결과의 기술 수준 ... 159
제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 161
제 1 절 접근방법 및 연구내용 ... 161
제 2 절 연구수행 내용 및 결과 ... 168
제 4 장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ... 203
제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 204
제 1 절 활용방안 ... 204
제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 206
제 7 장 참고문헌 ... 208

표/그림 (142)

표 Sirolimus와 Paclitaxel 방출 스텐트의 약리작용

표 기술분류체계

표 인체 부위에 따른 3종류의 스텐트를 제작하였음 A. flow dirvert stent, B. Carotid Stent, C. Drug eluting stent

표 Stent에의 코팅을 위한 hybrid ion beam deposition 장비와 DLC 필름 코팅 전후의stent 사진

표 Flow diverting stent, carotid stent에 대한 광학 이미지(위) 및 주사전자현미경(SEM) 이미지 (아래)

표 Flow diverting stent 표면에 DLC 코팅층이 50nm인 SEM 이미지

표 본 연구에 의해 1-5. 증착된 다이아몬드상 카본 박막이 스텐트 표면에서 보이는 실리콘 버퍼(Si buffer, a-Si:H) 층의 증착 시간에 따른 박막의 파괴거동에 대한 주사전자 현미경 이미지이다. (a)와 (b) 는 15초, (c)와 (d)는 30초 그리고 (e)와 (f)는 60초 동안 실리콘 버퍼층을 증착

표 DLC 코팅에 의하여 형성된 초소수 표면과 일반 소수 표면에서의 세포의 거동.

표 마이크로 패턴의 간격(spacing ratio)에 따른 세포의 성장 및 분포 거동.마이크로 패턴의 간격이 가까우면 초소수 표면 특성을 가지기 때문에 새포의 성장이 어렵고,마이크로 패턴의 간격이 멀어지면서 세포의 성장이 원활하게 이루어짐.

표 생체 적합성 향상 및 표면 친수성의 내구성 특성 향상을 위한 DLC 표면의 특성 제어. DLC표면에 친수 성질을 지속적으로 유지하기 위해서는 표면에 Si-O2 결합을 유지하는 것이 중요함을 확인함.

표 DLC 표면 처리에 의한 친수성을 지속하기 위해서는 특정한 범위(0.1~0.2at%)의 Si가 DLC안에 존재

표 탄소 박막 코팅을 이용한 표면 나노구조 형성방법: 탄소 박막을 코팅하기 위해서탄화수소 이온을 표면에 증착할 때, 증착 표면과 특정 각을 이루게 되면 높이비가 상당히 큰나노 패턴을 가지게 됨

표 고분자 표면에 다양한 패턴 형상을 갖는 DLC 코팅을 수행함. 증착 시간 및 고분자 표면 패턴에 따라서 패턴의 주기(wavelength)와 폭(amplitude)가 달라짐

표 Laser 가공 stent와 카테터에 로딩한 모습

표 유한요소해석을 통한 새로운 스텐트 설계

표 국내외 사용되는 약물 담지 스텐트(Drug eluting stent, DES) 구조.

표 전해용액 List

표 ElectroForce® Stent/Graft Test Instrument Model : 9110-12

표 혈관변형량을 고려한 시험 조건

표 A 장비로부터 분리된 모의혈관, B 모의혈관에서 분리된 스텐트

표 시료 1 (Lot no. 11J1525C1IV011)

표 시료 2 (Lot no. 11J1517C1IV003)

표 시료 3 (Lot no. 11J1518C1IV004)

표 시료 4 (Lot no. 11J1519C1IV005)

표 시료 5 (Lot no. 11J1520C1IV006)

표 시료 6 (Lot no. 11J1524C1IV010)

표 시료 7 (Lot no. 11J1523C1IV009)

표 시료 8 (Lot no. 11J1522C1IV008)

표 시료 9 (Lot no. 11J1521C1IV007)

표 시료 1 (Lot no. 11J1525C1IV011)

표 시료 2 (Lot no. 11J1517C1IV003)

표 시료 3 (Lot no. 11J1518C1IV004)

표 시료 4 (Lot no. 11J1519C1IV005)

표 시료 5 (Lot no. 11J1520C1IV006)

표 시료 6 (Lot no. 11J1524C1IV010)

표 시료 7 (Lot no. 11J1523C1IV009)

표 시료 8 (Lot no. 11J1522C1IV008)

표 시료 9 (Lot no. 11J1521C1IV007)

표 스텐트 성능시험 결과

표 시험시료

표 저에너지 이온빔 처리 장비의 개략도(왼쪽)와 장비의 내부 사진 (오른쪽)

표 플라즈마 이온 처리를 통한 생체응용 고분자 표면의 나노구조화 및약물 담지에 대한 개략도.

표 이온빔 처리를 통한 생체응용 고분자 PLLA (polymer1) 표면의 나노구조화및 추가의 약물 담지 고분자 PLGA (polymer 2)에 의한 약물 담지 스텐트에 대한 개략도

표 스텐트의 광학이미지 (a) 및 단면과 표면에 형성된 나노구조의 주사 전자현미경 이미지 (b)

표 이온빔 처리 전 PLGA 표면 (a). 이온빔의 처리 조건에 따른 표면의 나노구조 형상의 변화. (b), 플라즈마 처리 후담지된 PLGA 표면 (c)

표 아르곤 이온빔 처리 조건에 따른 표면 나노 구조 형상 변화. 1keV,-600V, 10분 (a), 60분 (b)

표 PLLA 고분자가 코팅된 스텐트 표면의 나노구조화. 이온빔 표면 처리 시간에따른 표면 나노 패턴의 geometry 비교.

표 PLGA 고분자고 코팅된 스텐트 표면에서의 나노구조 형성 조건 1keV, -600V, 60분

표 PLGA 고분자가 코팅된 스텐트 단면에서의 계층적 나노구조형성 (a-c) 표면 및 FIB를 이용한 단면 cross-sectioned 부분 (d).

표 나노 구조가 형성된 고분자 코팅된 스텐트 표면의 확대 사진.

표 PLLA 고분자가 코팅된 스텐트 표면의 이온빔 처리에 따른 나노 구조화 패턴의크기변화에 대한 그래프. 에러바는 표준편차를 의미함.

표 생분해성 고분자인 PLLA 표면에 Ar 이온빔을 조사하여, 표면 패턴을 형성하게되면, 패턴의 크기는 이온빔 조사 시간에 따라서 증가하게 되고, 표면 패턴에 의한 표면 거칠기가 증가하게 되어 물에 대한 접촉각이 증가하게 됨. 특 소수성 특성을 가지는 경향이 있음

표 NiTi-stent/DLC/nPLLA/PLGA 표면 제작후, 카테타 로딩 직후의 표면 패턴에 대한 분석. DES표면에서 전체적으로 고분자층은 안정적으로 유지되고 있음. 다만 압축응력/인장응력이 집중되는 hinge부분에 약간의 crack이 발생함

표 생분해성 고분자(PLLA)표면에 산소 이온빔 표면 처리에 의한 나노 패턴 형성이미지. 이온빔 처리 시간에 따라서 나노 패턴의 형상이 달라짐.

표 XRD를 이용한 1, 5, 10% PTX가 함유된 PLGA 및 PCL의 결정성 특성 분석

표 전기 분사 방식으로 제작된 PTX 담지 PLGA 코팅된 스텐인레스 스틸 금속시편에서의 약물 방출 거동: -■- 1% PTX, -●- 5% PTX, -▲- 10% PTX

표 PTX 담지 PLGA 코팅된 스텐인레스 스틸 금속 시편의 약물 방출 전후의 표면 변화 사진: (a) 1% PTX, (b) 5% PTX (c) 10% PTX

표 전기 분사 방식으로 제작된 PTX 담지 PCL 코팅된 스텐인레스 스틸 금속 시편에서의 약물 방출 거동: -■- 1% PXT, -●- 5% PTX, -▲- 10% PTX.

표 PTX 담지 PCL 코팅된 스텐인레스 스틸 금속 시편의 약물 방출 전후의 표면변화 사진: (a) 1% PTX, (b) 5% PTX (c) 10% PTX.

표 고분자층 ion-beam 처리 : (a) 스텐트 표면 위에 bottom layer로PLLA 층 코팅 후 관측한 표면 형상 이미지, (b) PLLA층에 ion-beam 30분 처리 후 관측한 표면 형상 이미지, (c) PLLA층에 ion-beam 60분 처리 후 관측한 표면 형상 이미지 (d) ion-beam 처리된 PLLA층위로 전기 초음파 코팅기를 이용하여 20% PTX 담지된 PLGA 고분자 용액 분사

표 바닥층 PLLA가 ion-beam 처리된 후 제작한 20% PTX 담지 고분자 코팅스텐트의 표면 균열 테스트 (clamping test) 실시 후 이미지

표 0, 5, 10, 20% PTX가 담지된 PLGA 필름의 (a)원소분석, (b) 접촉각 측정

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 PTX 담지 PLGA 고분자 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링에서의 약물 방출 거동: -■- 5% PXT, -●- 10% PTX, -▲- 20%

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 PTX 담지PLGA(top)/ion-beam-treated PLLA(bottom) 고분자 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링에서의 약물 방출 거동: -■- 5% PXT, -●- 10% PTX, -▲- 20% PTX.

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 PTX 담지PLGA(top)/ion-beam-treated PLLA(bottom) 고분자 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링의 표면 이미지 및 두께 측정

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 PTX 담지PLGA(top)/ion-beam-treated PLLA(bottom) 고분자 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링에서의 28일차의 표면 이미지 및 코팅 두께 관측

표 SRL 담지 PLGA 코팅된 스테인레스 스틸 스프링에서의 약물 방출 거동: -■- 5% , -●- 10% , -▲- 20% -▼- 30% SRL 담지 PLGA 스프링.

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 SRL 담지 PLGA 고분자 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링에서의 56일간의 시간경과에 따른 표면 이미지 및 코팅 두께 관측

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 PTX 담지PLGA(top)/ion-beam-treated PLLA(bottom) 고분자 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링의 표면 이미지 및 두께 측정

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 PTX 담지 polymer A 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링에서의 표면 이미지 및 코팅 두께 관측: (a) 5%, (b) 10%, (c)20%,(d) 40% PTX 담지 polymer A 코팅된 스프링에서의 표면 이미지 변화

표 PTX 담지 polymer 코팅된 스테인레스 스틸 스프링에서의 약물 방출거동: 40% PTX 담지 -■- polymer A , -●- polymer B.

표 초음파 코팅기를 이용한 혈관 스텐트의 코팅 모식도(1차 동물실험)건조 조건 : 1day, 진공상태에서 40℃ 건조(a) bare 스텐트 (control) (b) polymer A/PLLA 코팅된 스텐트 (c) 40% PTX이 함유된 polymer A/PLLA 코팅된 스텐트

표 초음파 코팅기를 이용한 혈관 스텐트의 코팅 모식도(2차 동물실험)건조 조건 : 진공상태에서 상온 건조 (a) polymer B/PLLA 코팅된 스텐트 (b) 40%PTX이 함유된 polymer B/PLLA 코팅된 스텐트

표 Group 1. Original DES group, 1month follow up

표 DES (좌) 및 control stent (우)를 Rt CCA 에 삽입 3개월 후에표본 제작함.

표 Group 1 1. Original DES group, 3 month follow up

표 Group 2. Minipig 의 right CCA 에 Control vs Polymer1 vsPTX1 (좌측부터) coated stent 삽입 후 1개월 후 H&E 염색소견.

표 스텐트

표 스텐트의 종류

표 Sirolimus와 Paclitaxel 방출 스텐트의 약리작용

표 국가별 사용 DB 및 검색범위

표 기술분류체계

표 선행기술조합식 및 유효데이터 현황

표 선행기술조합식의 연산자 설명

표 국가별 출원동향

표 포트폴리오로 본 약물 방출형 스텐트의 위치

표 약물 방출형 스텐트의 전체 주요 출원인 현황

표 국가별 심층분석 대상건

표 Global Sales of Orthopaedic Drugs, Implants, and Devices, 2002-2009 ($ Billions, Source: Business Communications Company, Inc. ‘Total world wide orthopaedic drug, implant and device market to cross $74 billion by 2009, 2004.6.4.)

표 단계에서 개발된 나노표면

표 효과와 release시험

표 Evaluation of OCD1 with others

표 SEM

표 XRD

표 Ca ion concentration vs immersion time

표 SEM

표 침적시간에 따른 incorporated 농도(DPBSF 1ml of2.0μg/ml)

표 침적액내 fibronectin 농도별 incorporated fibronectin농도

표 Cell attachment

표 ALP

표 SEM

표 OCD1 증가에 따른 활성도 평가

표 Mineralization animal test

표 조직학적 분석

표 Infrabony defect model animal test

표 Figure 16

표 Figure 17

표 Figure 18

표 M450 immersed in DPBS+OGP of 10 ug/ml at 25oC for 1d

표 M450 immersed in DPBS+OGP of 100 ug/ml at 25oC for1 d

표 SEM micrograph of Nell-1 incorporated apatite

표 SEM images of apatite coated titanium surface. (A),control without 20A-hydroxycholesterol (B), control with vehicle (2.5 % DMSO); (C), 50 ug/ml oxysterol; (D), 50 ug/ml oxysterol and 50 ug/ml ascrobic acid.

표 Figure 24

표 Figure 25

표 Figure 26

표 Figure 27

표 Figure28

표 Figure 29

표 Figure 30

표 Figure 31

표 Figure 32

표 Figure 33

표 Figure 34

표 Figure35

표 Figure36

표 Figure37

표 Figure38

표 Figure39

표 Figure40

표 Figure41

표 SEM images of minerals and biomolecules-mineralsprecipitated onto the as-deposited surface: bird’s eye views of (a) mineral precipitation, (b) FN-mineral coprecipitation, (c) ;and cross sectional views of (d) mineral precipitation,

표 TF-XRD data

표 FN 과 OGP incorporation에 의한 apatite lattice parameter변화

표 FN 과 OGP incorporation에 의한 mineral 구성 phase 비

표 SEM micrographs of (a) as-coated and (b) 3 dayimmersion in DPBS

표 ALP activity of silk fibroin with different posttreatment compared with collagen

표 (a) 나노구조의 표면과 (b) 기존 표면의 토기 조직사진

표 FN 과 OGP 의 다양한 loading

표 XRD

표 Incorporated OGP의 release pattern

표 Implant stability and healing period

표 Co-Cr 합금에 나노구조의 apatite 형성

표/그림 (142)

표 Sirolimus와 Paclitaxel 방출 스텐트의 약리작용

표 기술분류체계

표 인체 부위에 따른 3종류의 스텐트를 제작하였음 A. flow dirvert stent, B. Carotid Stent, C. Drug eluting stent

표 Stent에의 코팅을 위한 hybrid ion beam deposition 장비와 DLC 필름 코팅 전후의stent 사진

표 Flow diverting stent, carotid stent에 대한 광학 이미지(위) 및 주사전자현미경(SEM) 이미지 (아래)

표 Flow diverting stent 표면에 DLC 코팅층이 50nm인 SEM 이미지

표 본 연구에 의해 1-5. 증착된 다이아몬드상 카본 박막이 스텐트 표면에서 보이는 실리콘 버퍼(Si buffer, a-Si:H) 층의 증착 시간에 따른 박막의 파괴거동에 대한 주사전자 현미경 이미지이다. (a)와 (b) 는 15초, (c)와 (d)는 30초 그리고 (e)와 (f)는 60초 동안 실리콘 버퍼층을 증착

표 DLC 코팅에 의하여 형성된 초소수 표면과 일반 소수 표면에서의 세포의 거동.

표 마이크로 패턴의 간격(spacing ratio)에 따른 세포의 성장 및 분포 거동.마이크로 패턴의 간격이 가까우면 초소수 표면 특성을 가지기 때문에 새포의 성장이 어렵고,마이크로 패턴의 간격이 멀어지면서 세포의 성장이 원활하게 이루어짐.

표 생체 적합성 향상 및 표면 친수성의 내구성 특성 향상을 위한 DLC 표면의 특성 제어. DLC표면에 친수 성질을 지속적으로 유지하기 위해서는 표면에 Si-O2 결합을 유지하는 것이 중요함을 확인함.

표 DLC 표면 처리에 의한 친수성을 지속하기 위해서는 특정한 범위(0.1~0.2at%)의 Si가 DLC안에 존재

표 탄소 박막 코팅을 이용한 표면 나노구조 형성방법: 탄소 박막을 코팅하기 위해서탄화수소 이온을 표면에 증착할 때, 증착 표면과 특정 각을 이루게 되면 높이비가 상당히 큰나노 패턴을 가지게 됨

표 고분자 표면에 다양한 패턴 형상을 갖는 DLC 코팅을 수행함. 증착 시간 및 고분자 표면 패턴에 따라서 패턴의 주기(wavelength)와 폭(amplitude)가 달라짐

표 Laser 가공 stent와 카테터에 로딩한 모습

표 유한요소해석을 통한 새로운 스텐트 설계

표 국내외 사용되는 약물 담지 스텐트(Drug eluting stent, DES) 구조.

표 전해용액 List

표 ElectroForce® Stent/Graft Test Instrument Model : 9110-12

표 혈관변형량을 고려한 시험 조건

표 A 장비로부터 분리된 모의혈관, B 모의혈관에서 분리된 스텐트

표 시료 1 (Lot no. 11J1525C1IV011)

표 시료 2 (Lot no. 11J1517C1IV003)

표 시료 3 (Lot no. 11J1518C1IV004)

표 시료 4 (Lot no. 11J1519C1IV005)

표 시료 5 (Lot no. 11J1520C1IV006)

표 시료 6 (Lot no. 11J1524C1IV010)

표 시료 7 (Lot no. 11J1523C1IV009)

표 시료 8 (Lot no. 11J1522C1IV008)

표 시료 9 (Lot no. 11J1521C1IV007)

표 시료 1 (Lot no. 11J1525C1IV011)

표 시료 2 (Lot no. 11J1517C1IV003)

표 시료 3 (Lot no. 11J1518C1IV004)

표 시료 4 (Lot no. 11J1519C1IV005)

표 시료 5 (Lot no. 11J1520C1IV006)

표 시료 6 (Lot no. 11J1524C1IV010)

표 시료 7 (Lot no. 11J1523C1IV009)

표 시료 8 (Lot no. 11J1522C1IV008)

표 시료 9 (Lot no. 11J1521C1IV007)

표 스텐트 성능시험 결과

표 시험시료

표 저에너지 이온빔 처리 장비의 개략도(왼쪽)와 장비의 내부 사진 (오른쪽)

표 플라즈마 이온 처리를 통한 생체응용 고분자 표면의 나노구조화 및약물 담지에 대한 개략도.

표 이온빔 처리를 통한 생체응용 고분자 PLLA (polymer1) 표면의 나노구조화및 추가의 약물 담지 고분자 PLGA (polymer 2)에 의한 약물 담지 스텐트에 대한 개략도

표 스텐트의 광학이미지 (a) 및 단면과 표면에 형성된 나노구조의 주사 전자현미경 이미지 (b)

표 이온빔 처리 전 PLGA 표면 (a). 이온빔의 처리 조건에 따른 표면의 나노구조 형상의 변화. (b), 플라즈마 처리 후담지된 PLGA 표면 (c)

표 아르곤 이온빔 처리 조건에 따른 표면 나노 구조 형상 변화. 1keV,-600V, 10분 (a), 60분 (b)

표 PLLA 고분자가 코팅된 스텐트 표면의 나노구조화. 이온빔 표면 처리 시간에따른 표면 나노 패턴의 geometry 비교.

표 PLGA 고분자고 코팅된 스텐트 표면에서의 나노구조 형성 조건 1keV, -600V, 60분

표 PLGA 고분자가 코팅된 스텐트 단면에서의 계층적 나노구조형성 (a-c) 표면 및 FIB를 이용한 단면 cross-sectioned 부분 (d).

표 나노 구조가 형성된 고분자 코팅된 스텐트 표면의 확대 사진.

표 PLLA 고분자가 코팅된 스텐트 표면의 이온빔 처리에 따른 나노 구조화 패턴의크기변화에 대한 그래프. 에러바는 표준편차를 의미함.

표 생분해성 고분자인 PLLA 표면에 Ar 이온빔을 조사하여, 표면 패턴을 형성하게되면, 패턴의 크기는 이온빔 조사 시간에 따라서 증가하게 되고, 표면 패턴에 의한 표면 거칠기가 증가하게 되어 물에 대한 접촉각이 증가하게 됨. 특 소수성 특성을 가지는 경향이 있음

표 NiTi-stent/DLC/nPLLA/PLGA 표면 제작후, 카테타 로딩 직후의 표면 패턴에 대한 분석. DES표면에서 전체적으로 고분자층은 안정적으로 유지되고 있음. 다만 압축응력/인장응력이 집중되는 hinge부분에 약간의 crack이 발생함

표 생분해성 고분자(PLLA)표면에 산소 이온빔 표면 처리에 의한 나노 패턴 형성이미지. 이온빔 처리 시간에 따라서 나노 패턴의 형상이 달라짐.

표 XRD를 이용한 1, 5, 10% PTX가 함유된 PLGA 및 PCL의 결정성 특성 분석

표 전기 분사 방식으로 제작된 PTX 담지 PLGA 코팅된 스텐인레스 스틸 금속시편에서의 약물 방출 거동: -■- 1% PTX, -●- 5% PTX, -▲- 10% PTX

표 PTX 담지 PLGA 코팅된 스텐인레스 스틸 금속 시편의 약물 방출 전후의 표면 변화 사진: (a) 1% PTX, (b) 5% PTX (c) 10% PTX

표 전기 분사 방식으로 제작된 PTX 담지 PCL 코팅된 스텐인레스 스틸 금속 시편에서의 약물 방출 거동: -■- 1% PXT, -●- 5% PTX, -▲- 10% PTX.

표 PTX 담지 PCL 코팅된 스텐인레스 스틸 금속 시편의 약물 방출 전후의 표면변화 사진: (a) 1% PTX, (b) 5% PTX (c) 10% PTX.

표 고분자층 ion-beam 처리 : (a) 스텐트 표면 위에 bottom layer로PLLA 층 코팅 후 관측한 표면 형상 이미지, (b) PLLA층에 ion-beam 30분 처리 후 관측한 표면 형상 이미지, (c) PLLA층에 ion-beam 60분 처리 후 관측한 표면 형상 이미지 (d) ion-beam 처리된 PLLA층위로 전기 초음파 코팅기를 이용하여 20% PTX 담지된 PLGA 고분자 용액 분사

표 바닥층 PLLA가 ion-beam 처리된 후 제작한 20% PTX 담지 고분자 코팅스텐트의 표면 균열 테스트 (clamping test) 실시 후 이미지

표 0, 5, 10, 20% PTX가 담지된 PLGA 필름의 (a)원소분석, (b) 접촉각 측정

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 PTX 담지 PLGA 고분자 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링에서의 약물 방출 거동: -■- 5% PXT, -●- 10% PTX, -▲- 20%

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 PTX 담지PLGA(top)/ion-beam-treated PLLA(bottom) 고분자 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링에서의 약물 방출 거동: -■- 5% PXT, -●- 10% PTX, -▲- 20% PTX.

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 PTX 담지PLGA(top)/ion-beam-treated PLLA(bottom) 고분자 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링의 표면 이미지 및 두께 측정

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 PTX 담지PLGA(top)/ion-beam-treated PLLA(bottom) 고분자 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링에서의 28일차의 표면 이미지 및 코팅 두께 관측

표 SRL 담지 PLGA 코팅된 스테인레스 스틸 스프링에서의 약물 방출 거동: -■- 5% , -●- 10% , -▲- 20% -▼- 30% SRL 담지 PLGA 스프링.

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 SRL 담지 PLGA 고분자 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링에서의 56일간의 시간경과에 따른 표면 이미지 및 코팅 두께 관측

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 PTX 담지PLGA(top)/ion-beam-treated PLLA(bottom) 고분자 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링의 표면 이미지 및 두께 측정

표 초음파 나노코팅 방식으로 제작된 PTX 담지 polymer A 코팅된 스텐인레스 스틸 스프링에서의 표면 이미지 및 코팅 두께 관측: (a) 5%, (b) 10%, (c)20%,(d) 40% PTX 담지 polymer A 코팅된 스프링에서의 표면 이미지 변화

표 PTX 담지 polymer 코팅된 스테인레스 스틸 스프링에서의 약물 방출거동: 40% PTX 담지 -■- polymer A , -●- polymer B.

표 초음파 코팅기를 이용한 혈관 스텐트의 코팅 모식도(1차 동물실험)건조 조건 : 1day, 진공상태에서 40℃ 건조(a) bare 스텐트 (control) (b) polymer A/PLLA 코팅된 스텐트 (c) 40% PTX이 함유된 polymer A/PLLA 코팅된 스텐트

표 초음파 코팅기를 이용한 혈관 스텐트의 코팅 모식도(2차 동물실험)건조 조건 : 진공상태에서 상온 건조 (a) polymer B/PLLA 코팅된 스텐트 (b) 40%PTX이 함유된 polymer B/PLLA 코팅된 스텐트

표 Group 1. Original DES group, 1month follow up

표 DES (좌) 및 control stent (우)를 Rt CCA 에 삽입 3개월 후에표본 제작함.

표 Group 1 1. Original DES group, 3 month follow up

표 Group 2. Minipig 의 right CCA 에 Control vs Polymer1 vsPTX1 (좌측부터) coated stent 삽입 후 1개월 후 H&E 염색소견.

표 스텐트

표 스텐트의 종류

표 Sirolimus와 Paclitaxel 방출 스텐트의 약리작용

표 국가별 사용 DB 및 검색범위

표 기술분류체계

표 선행기술조합식 및 유효데이터 현황

표 선행기술조합식의 연산자 설명

표 국가별 출원동향

표 포트폴리오로 본 약물 방출형 스텐트의 위치

표 약물 방출형 스텐트의 전체 주요 출원인 현황

표 국가별 심층분석 대상건

표 Global Sales of Orthopaedic Drugs, Implants, and Devices, 2002-2009 ($ Billions, Source: Business Communications Company, Inc. ‘Total world wide orthopaedic drug, implant and device market to cross $74 billion by 2009, 2004.6.4.)

표 단계에서 개발된 나노표면

표 효과와 release시험

표 Evaluation of OCD1 with others

표 SEM

표 XRD

표 Ca ion concentration vs immersion time

표 SEM

표 침적시간에 따른 incorporated 농도(DPBSF 1ml of2.0μg/ml)

표 침적액내 fibronectin 농도별 incorporated fibronectin농도

표 Cell attachment

표 ALP

표 SEM

표 OCD1 증가에 따른 활성도 평가

표 Mineralization animal test

표 조직학적 분석

표 Infrabony defect model animal test

표 Figure 16

표 Figure 17

표 Figure 18

표 M450 immersed in DPBS+OGP of 10 ug/ml at 25oC for 1d

표 M450 immersed in DPBS+OGP of 100 ug/ml at 25oC for1 d

표 SEM micrograph of Nell-1 incorporated apatite

표 SEM images of apatite coated titanium surface. (A),control without 20A-hydroxycholesterol (B), control with vehicle (2.5 % DMSO); (C), 50 ug/ml oxysterol; (D), 50 ug/ml oxysterol and 50 ug/ml ascrobic acid.

표 Figure 24

표 Figure 25

표 Figure 26

표 Figure 27

표 Figure28

표 Figure 29

표 Figure 30

표 Figure 31

표 Figure 32

표 Figure 33

표 Figure 34

표 Figure35

표 Figure36

표 Figure37

표 Figure38

표 Figure39

표 Figure40

표 Figure41

표 SEM images of minerals and biomolecules-mineralsprecipitated onto the as-deposited surface: bird’s eye views of (a) mineral precipitation, (b) FN-mineral coprecipitation, (c) ;and cross sectional views of (d) mineral precipitation,

표 TF-XRD data

표 FN 과 OGP incorporation에 의한 apatite lattice parameter변화

표 FN 과 OGP incorporation에 의한 mineral 구성 phase 비

표 SEM micrographs of (a) as-coated and (b) 3 dayimmersion in DPBS

표 ALP activity of silk fibroin with different posttreatment compared with collagen

표 (a) 나노구조의 표면과 (b) 기존 표면의 토기 조직사진

표 FN 과 OGP 의 다양한 loading

표 XRD

표 Incorporated OGP의 release pattern

표 Implant stability and healing period

표 Co-Cr 합금에 나노구조의 apatite 형성

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