초록 ▼

연구의 목적 및 내용
● 본 연구의 목적은 비만으로 유도된 염증반응 조절기능을 가지는 새로운 생체기능분자를 발굴하여 그 역할을 규명하고, 이들 분자를 타겟으로 비만성 염증/대사질환을 제어하고자 함이다.
● 비만으로 유도된 염증은 인슐린 저항성, 제2형 당뇨, 동맥경화와 같은 비만성 대사질환의 발생원인 또는 촉진자 역할을 한다. 그러나, 비만성 염증의 발생원인 또는 조절 메카니즘에 대해서는 아직 모르는 점이 많다. 초기염증신호를 유도하는 세포표면분자 4-1BB는 다양한 염증성 질환의 치료를 위한 타겟으로 활용되고 있으며,

연구의 목적 및 내용
● 본 연구의 목적은 비만으로 유도된 염증반응 조절기능을 가지는 새로운 생체기능분자를 발굴하여 그 역할을 규명하고, 이들 분자를 타겟으로 비만성 염증/대사질환을 제어하고자 함이다.
● 비만으로 유도된 염증은 인슐린 저항성, 제2형 당뇨, 동맥경화와 같은 비만성 대사질환의 발생원인 또는 촉진자 역할을 한다. 그러나, 비만성 염증의 발생원인 또는 조절 메카니즘에 대해서는 아직 모르는 점이 많다. 초기염증신호를 유도하는 세포표면분자 4-1BB는 다양한 염증성 질환의 치료를 위한 타겟으로 활용되고 있으며, 따라서, 이들 세포표면 분자가 비만성 염증 및 대사질환 제어를 위한 표적분자가 될 가능성이 높으나, 이에 대해서는 전 세계적으로 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 비만성 염증에서 세포 표면 수용체/리간드(4-1BB/4-1BBL)의 조절자 역할을 규명함과 동시에 이들 분자들을 타겟으로 비만성 염증 및 대사질환을 제어하고자 하였다. 본 연구의 내용은 다음과 같다 (1) 식이성 비만쥐 및 유전성 비만/당뇨쥐 모델계에서 염증유도수용체 4-1BB를 타겟으로 한 비만성 대사질환 개선 가능성 규명. (2) 4-1BB결손 비만쥐 모델계에서 염증유도수용체 4-1BB결손이 지방조직내 염증 반응 및 인슐린 저항성에 미치는 영향규명. (3)4-1BB/4-1BBL을 매개한 세포간 상호작용이 지방세포 분화능 및 성숙지방세포 기능 (아디포사이토카인 분비능) 에 미치는 영향을 규명하고, 4-1BB/4-1BBL 발현조절 작용을 가지는 기능성 식품소재를 규명함.
● 본 연구를 통해 비만지방조직내 세포표면분자 (4-1BB/4-1BBL)의 새로운 역할 규명이 가능하며, 이들을 타겟으로 비만성 대사질환 제어를 위한 새로운 개념의 기능성 식품 성분 및 의약품 소재 개발에 기여할 것을 기대된다.
연구결과
● 제1차년도에는, 비만쥐 모델계에서 염증유도수용체를 타겟으로 비만성 대사질환 개선이 가능한지를 규명하였다. 고지방식이성비만쥐와 유전성비만당뇨쥐에서 4-1BB항진성 항체 (4-1BB Ab) 투여는 비만쥐의 체중과 지방조직중량 감소, 내당능장애 개선 및 지방간 개선효과를 보였고, 비만쥐의 비장과 림프절의 비대, 지방조직과 간조직으로의 CD8 T세포의 이주/축적 증가, IFNg수준의 현저한 증가를 유도하였으나, 조직 중 산화적/염증성 손상은 없었다. 또한, 4-1BB Ab 투여는 비만쥐에서 젖산 및 케톤체 수준의 증가, 산소소비량증가, 지방산 산화증가와 함께 에너지 대사를 항진시켰다. 이들 결과는 비만 쥐에서 4-1BB Ab 투여에 따른 4-1BB 자극이 T 세포 (특히 CD8 T 세포)의 활성화 유도를 위한 면역신호로 작용할 뿐 만 아니라, 에너지대사계를 항진시키는“대사신호 (metabolic signal)”로 작용함으로써 비만과 대사질환 개선에 기여하고 있음을 의미한다.
● 제 2차년도에는, 염증유도 수용체 4-1BB 결손이 비만으로 유도된 지방조직내 염증반응 및 대사질환 발생에 미치는 영향을 규명하였다. 4-1BB결손쥐와 wild type (WT) 비만 대조군 쥐를 9주간 고지방식이를 공급하였고, 비만관련 염증성/대사성 phenotype을 비교한 결과, 4-1BB 결손 비만쥐는 WT 비만 대조군보다 체중과 비만도의 감소, 내당능 장애와 지방간 개선, 지방조직에서 염증성 사이토카인/케모카인 유전자 및 단백질수준 감소, 대식세포 및 T 세포의 축적정도와 활성화 정도감소, 간 조직에서 지질합성 관련 유전자 발현감소를 보였다. 이들 결과는 4-1BB 결손이 비만성 염증을 개선함으로써 비만성 대사질환 개선효과가 있음을 시사한다.
● 제 3차년도에는, 염증 유도 수용체/리간드를 매개한 세포 간 crosstalk 이 지방조직내 염증과 대사에 미치는 영향과 그 메카니즘을 규명하였다. 지방세포 단독 배양 모델계와 지방조직내 환경을 모방한 공동배양 (지방세포/대식세포/T세포) 모델계에서 4-1BB 항진성 항체는 염증성 사이토카인 분비를 증가시켰으나, 이것은 4-1BB/4-1BBL 상호작용을 차단하는 중화 항체 처리시 감소하였다. 또한, 4-1BB 결손은 전구지방세포의 분화를 억제하였으며, 성숙지방세포의 염증성 아디포사이토카인 분비를 증가시켰다. 나아가, 항염증활성을 가진 기능성 식품성분 (예: curcumin, quercetin) 은 4-1BB/4-1BBL 발현조절작용을 할 수 있음을 확인하였다.
● 종합하자면, 4-1BB/4-1BBL은 염증신호 뿐만 아니라 대사적 신호로 작용하며, 4-1BB/4-1BBL 상호작용의 조절은 비만성 염증을 억제하고 비만성 대사질환을 개선시킬수 있음을 의미하며, 4-1BB는 비만으로 유도된 염증반응과 대사질환 (e.g. 인슐린 저항성과 지방간) 개선을 위한 새로운 타겟이 될 수 있는 것으로 사료된다.
연구결과의 활용계획
● 본 연구는 세계적으로, 또한 우리나라에서도 급증하고 있는 비만환자와 비만성 대사질환 치료를 위한 신의약품류의 개발, 새로운 임상 타겟으로의 활용과 진단시약의 개발 등의 새로운 부가가치의 창출과 더불어 의료비 절감에 기여할 수 있다.
● 본 연구에서의 염증유도 수용체의 역할규명을 통한 연구 성과는, 염증유도 수용체를 타겟으로 한 새로운 기능성 식품소재 발굴에 직접적으로 기여할 수 있으며, 또한, 이들의 작용특성을 규명하는 추가적 연구를 통해 기능성 식품소재의 새로운 작용 메카니즘 규명, 나아가 기능성 신소재의 산업화를 위한 기반 마련이 가능하다.

Abstract ▼

Purpose&contents
●The aim of the study is to identify the role of novel biofunctional regulatory molecule involved in obesity-induced inflammation, and to examine its therapeutic/preventive potential against obesity-induced metabolic diseases such as insulin resistance and type 2 diabetes.
Res

Purpose&contents
●The aim of the study is to identify the role of novel biofunctional regulatory molecule involved in obesity-induced inflammation, and to examine its therapeutic/preventive potential against obesity-induced metabolic diseases such as insulin resistance and type 2 diabetes.
Result
●Obesity-induced inflammation links obesity to metabolic diseases such as insulin resistance, type 2 diabetes, and atherosclerosis. However, the etiology and/or regulatory mechanism of obesity-induced inflammation has not yet been fully understood. Recent studies have shown that cell surface receptor/ligand(4-1BB/4-1BBL), which plays a crucial role in the initiation of inflammatory responses, can be targeted to treat various inflammatory diseases. However, it is completely unknown whether they have a role for obesity-induced inflammation and metabolic diseases. In this study, we investigated the role of the surface receptor/ligand (4-1BB/4-1BBL) in obesity-induced adipose tissue inflammation, metabolic dysfunction, and pathologies.
●Works to address in this studies are as following:
(1) whether 4-1BB activation improves obesity-induced metabolic diseases such as insulin resistance in diet-induced and/or genetically obese/diabetes mice.
(2) whether 4-1BB deficiency influences obesity-induced inflammation and insulin responsiveness ex vivo and in vivo.
(3) whether 4-1BB/4-1BBL crosstalk alters adipocyte differentiation and functions (glucose/lipid metabolism, adipocytokine release) in vitro.
(4) whether some food components can alter 4-1BB/4-1BBL expression
●Our data for the first time demonstrate that 4-1BB/4-1BBL crosstalk plays a crucial role in obesity-induced inflammation and metabolic dysfunctions, and 4-1BB/4-1BB crosstalk may be a useful target to modulate obesity-induced inflammation/metabolic diseases.
Expected Contribution
●The results has been published in excellent international journals:" Endocrinology (ip 4.993, 2010), Diabetes (ip 8.889, 2011), and will be published in Int J Obesity (ip 5.125, 2012).
●The results will be applicable for the development of a novel therapeutic reagent and/or functional food components, and for the treatment of obesity-induced inflammation and metabolic diseases.

목차 Contents

• 중견연구자지원사업(핵심연구) 최종보고서 ... 1
• 목 차 ... 3
• 연구계획 요약문 ... 4
• 연구결과 요약문 ... 5
• 한글요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 연구내용 및 결과 ... 7
• 1. 연구개발과제의개요 ... 8
• 2. 국내외 기술개발현황: 관련 연구동향 및 기존 연구 대비 본 연구의 차별성 ... 11
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 18
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 52
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 53
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 54
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 55
• 8. 참고문헌 ... 56
• 9. 연구성과 ... 57
• 10. 기타사항 ... 63