보고서 정보
주관연구기관 |
경희대학교 Kyung Hee University |
연구책임자 |
송병기
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참여연구자 |
정형민
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2000-08 |
주관부처 |
보건복지부 |
사업 관리 기관 |
한국보건산업진흥원 Korea Health Industry Development Institute |
등록번호 |
TRKO201400017506 |
DB 구축일자 |
2014-11-10
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키워드 |
한약.임신.독성.안정성.돌연변이.생식능력.herbal medicine.pregnancy.mutagenesis.chromosomal aberration.reproductive function.
|
초록
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임신중의 약물복용이 태아의 성장발육과 임신유지에 여러 가지 형태의 형향을 미쳐서 기형아의 발생원인이 되거나 또는 유, 조산을 일으킬 위험이 있다는 사실이 밝혀지기 시작한 것은 오래되었으나 근래에 와서 이에 대한 연구와 관심이 더욱 높아지고 있다. 특히 임신중의 환경인자나, 약물복용에 따른 기형아 출산에 대한 보고가 늘어남에 따라 임신중의 환경이나 치료에 신중을 기하며 기형아 출산원인에 대한 연구가 활발히 행해지고 있다.
이에 임신중 한약 사용의 안전성에 대한 평가와 安胎및 養胎方이 임신유지에 미치는 효과에 대해 총괄적이고 실험
임신중의 약물복용이 태아의 성장발육과 임신유지에 여러 가지 형태의 형향을 미쳐서 기형아의 발생원인이 되거나 또는 유, 조산을 일으킬 위험이 있다는 사실이 밝혀지기 시작한 것은 오래되었으나 근래에 와서 이에 대한 연구와 관심이 더욱 높아지고 있다. 특히 임신중의 환경인자나, 약물복용에 따른 기형아 출산에 대한 보고가 늘어남에 따라 임신중의 환경이나 치료에 신중을 기하며 기형아 출산원인에 대한 연구가 활발히 행해지고 있다.
이에 임신중 한약 사용의 안전성에 대한 평가와 安胎및 養胎方이 임신유지에 미치는 효과에 대해 총괄적이고 실험적이며 역학적인 조사가 반드시 필요하여 임신중 사용된 한약에 대한 통계적 분석을 시행하였다. 1차년도에는 동의보감에 나타난 임신중 치료한약에 대한 통계적 분석을 시행하였던바 한의학에서는 姓娘惡胆, 胎動歸胎, 半塵 等 振前半期에 나타나는 症候와 塵前諸症에 대하여 母體와 服元을 鎭傷시키지 않고 治廳하는 治法이 講究되어져 왔다는 알 수 있었다. 2차년도에는 동의보감에 수록된 임신금기약물의 대항으로 분석한 바 한방고전의 임신금기 약물은 안태 및 양태에 위배되는 작용이 있는 것들로서 모두 유산이나 服元을 손상시킬 수 있는 약물들임을 알 수 있었다. 3차년도에는 과연 임신중 한약 복용이 서양의학에서 주장하는 대로 기형을 유발하는데 큰 영향을 미치는지와 또한 보약이나 예방약으로만 사용되었는지에 대해 알아보고자 1996년 10월부터 1999년 2월까지 경희대학교 부속한방병원 부인과 외래에 내원한 환자를 대상으로 전화를 통해 추적설문조사를 실시하였다. 기형유발의 위험이 매우 높다고 알려진 임신 1기에 복용한 산모들이 많았고 또한 보약이나 예방약보다는 임신중 제 질환에 대한 치료약으로 사용하였음에도 불구하고 기형유발의 보고가 없는 것을 보아 비록 그 임상례는 적지만 임신중 한약의 복용이 기형을 유발할 확률이 기존의 보고와는 달리 거의 없었다.
한방약물이 경구투여하면 장관을 거쳐 혈중(간장)으로 흡수되는 과정을 감안하여 소화관내 대사계인 장내세균기원인 fecalase처리 및 간장의 대사계인 S9 mix을 처리하여 한약의 염색체이상시험과 돌연변이원성 실험을 실시하였다. 돌연변이원성은 한약 추출물 검체, 한약추출물을 S9 mix을 처리하여 한약의 염색체이상시험과 돌연변이원성 실험을 실시하였다. 돌연변이원성은 한약 추출물 검체, 한약추출물을 S9 mix 처리 검체, 한약추출물을 fecalase 처리한 검체, 한약추출물을 fecalase 처리하고 S9 mix을 처리한 검체로 나누어 Ames 법에 따라 Salmonella typhimurium TA98/100을 이용하여 복귀돌연변이수를 측정하는 방법으로 실시하였다. 염색체이상시험은 돌연변이원성측정에서와 같은 처리한 검체에 대해 먼저 세포독성을 MTT법으로 측정하였다. 이어서 포유동물인 Chinese hamster lung cell lines (CHL)를 식품의약품안전청의 독성시험작업표준지침서(1998)에 따라 측정하였다. 이때 슬라이드당 100개의 분열 중기상 염색체에 대하여 염색체 및 염색분체의 구조이상으로 나누어 관찰하고 이상세포의 출현빈도가 5%미만일 때는 음성 5-10%일 때는 의양성, 10%이상일 때는 양성으로 판정했다.
실험에 사용한 안태음, 애엽, 백출, 사인, 소엽, 행인, 반하, 당귀, 백작약, 천궁, 숙지황, 목단피, 천남성, 진피, 복령, 감초, 의이인, 갈근, 계피, 안태금출탕, 사물탕, 궁소산 중에서 S. typhimurium TA98의 복귀돌연변이수가 증가된 것은 안태음, 안태금출탕, 사물탕, 궁소산, 애엽, 천궁, 목단피였으며 facalase 처리에 의해서 복귀돌연변이수는 감소하는 경향을 나타내었으며 fecalase와 S9을 동시에 처리하였을 경우는 처리하지 않았을 경우와 비슷하거나 갈근은 3배 이상 증가한 것으로 나타났다. S.
임신중의 약물복용이 태아의 성장발육과 임신유지에 여러 가지 형태의 형향을 미쳐서 기형아의 발생원인이 되거나 또는 유, 조산을 일으킬 위험이 있다는 사실이 밝혀지기 시작한 것은 오래되었으나 근래에 와서 이에 대한 연구와 관심이 더욱 높아지고 있다. 특히 임신중의 환경인자나, 약물복용에 따른 기형아 출산에 대한 보고가 늘어남에 따라 임신중의 환경이나 치료에 신중을 기하며 기형아 출산원인에 대한 연구가 활발히 행해지고 있다.
이에 임신중 한약 사용의 안전성에 대한 평가와 安胎및 養胎方이 임신유지에 미치는 효과에 대해 총괄적이고 실험적이며 역학적인 조사가 반드시 필요하여 임신중 사용된 한약에 대한 통계적 분석을 시행하였다. 1차년도에는 동의보감에 나타난 임신중 치료한약에 대한 통계적 분석을 시행하였던바 한의학에서는 姓娘惡胆, 胎動歸胎, 半塵 等 振前半期에 나타나는 症候와 塵前諸症에 대하여 母體와 服元을 鎭傷시키지 않고 治廳하는 治法이 講究되어져 왔다는 알 수 있었다. 2차년도에는 동의보감에 수록된 임신금기약물의 대항으로 분석한 바 한방고전의 임신금기 약물은 안태 및 양태에 위배되는 작용이 있는 것들로서 모두 유산이나 服元을 손상시킬 수 있는 약물들임을 알 수 있었다. 3차년도에는 과연 임신중 한약 복용이 서양의학에서 주장하는 대로 기형을 유발하는데 큰 영향을 미치는지와 또한 보약이나 예방약으로만 사용되었는지에 대해 알아보고자 1996년 10월부터 1999년 2월까지 경희대학교 부속한방병원 부인과 외래에 내원한 환자를 대상으로 전화를 통해 추적설문조사를 실시하였다. 기형유발의 위험이 매우 높다고 알려진 임신 1기에 복용한 산모들이 많았고 또한 보약이나 예방약보다는 임신중 제 질환에 대한 치료약으로 사용하였음에도 불구하고 기형유발의 보고가 없는 것을 보아 비록 그 임상례는 적지만 임신중 한약의 복용이 기형을 유발할 확률이 기존의 보고와는 달리 거의 없었다.
한방약물이 경구투여하면 장관을 거쳐 혈중(간장)으로 흡수되는 과정을 감안하여 소화관내 대사계인 장내세균기원인 fecalase처리 및 간장의 대사계인 S9 mix을 처리하여 한약의 염색체이상시험과 돌연변이원성 실험을 실시하였다. 돌연변이원성은 한약 추출물 검체, 한약추출물을 S9 mix을 처리하여 한약의 염색체이상시험과 돌연변이원성 실험을 실시하였다. 돌연변이원성은 한약 추출물 검체, 한약추출물을 S9 mix 처리 검체, 한약추출물을 fecalase 처리한 검체, 한약추출물을 fecalase 처리하고 S9 mix을 처리한 검체로 나누어 Ames 법에 따라 Salmonella typhimurium TA98/100을 이용하여 복귀돌연변이수를 측정하는 방법으로 실시하였다. 염색체이상시험은 돌연변이원성측정에서와 같은 처리한 검체에 대해 먼저 세포독성을 MTT법으로 측정하였다. 이어서 포유동물인 Chinese hamster lung cell lines (CHL)를 식품의약품안전청의 독성시험작업표준지침서(1998)에 따라 측정하였다. 이때 슬라이드당 100개의 분열 중기상 염색체에 대하여 염색체 및 염색분체의 구조이상으로 나누어 관찰하고 이상세포의 출현빈도가 5%미만일 때는 음성 5-10%일 때는 의양성, 10%이상일 때는 양성으로 판정했다.
실험에 사용한 안태음, 애엽, 백출, 사인, 소엽, 행인, 반하, 당귀, 백작약, 천궁, 숙지황, 목단피, 천남성, 진피, 복령, 감초, 의이인, 갈근, 계피, 안태금출탕, 사물탕, 궁소산 중에서 S. typhimurium TA98의 복귀돌연변이수가 증가된 것은 안태음, 안태금출탕, 사물탕, 궁소산, 애엽, 천궁, 목단피였으며 facalase 처리에 의해서 복귀돌연변이수는 감소하는 경향을 나타내었으며 fecalase와 S9을 동시에 처리하였을 경우는 처리하지 않았을 경우와 비슷하거나 갈근은 3배 이상 증가한 것으로 나타났다.
CHL cell에 대한 세포독성은 대부분의 한약의 경우 IC50 각각 0.48, 0.44, 0.51mg/ml로 세포독성이 나타났다. Fecalase를 처리하였을 경우나 S9을 처리함에 의해서 세포독성에 변화는 나타나지 않았으며 fecalase와 S9을 동시에 처리하였을 경우는 세포독성이 강하게 나타났다. 한약의 염색체이상 시험에서는 안태음, 안태금출탕, 궁소산, 백출, 소엽, 백작약, 숙지황, 천남성, 진피, 감초가 의양성을 나타내었으며 천궁은 양성으로 나타났다. S9 mix를 처리하였을 경우는 사물탕, 백출, 사인, 소엽, 행인, 백복령, 반하, 당귀, 백작약, 숙지황, 목단피, 천남성, 진피, 복령, 갈근은 의양성으로 나타내었으며, 안태금출탕, 천궁은 양성으로 나타났다. Fecalase와 S9 mix를 처리한 경우는 궁소산과 갈근은 양성이었으며 안태음, 안태금출탕, 사물탕, 애엽, 백출, 사인, 행인, 진피, 천궁, 복령은 의양성이었다. 많은 한약들에 대해 앞으로 단순히 일반 의약품들과 같이 S9 mix의 처리에 그치지 않고 장내세균 대사계를 고려하여 독성연구를 실시해야 할 것으로 생각되며, 또한 본 연구를 통해 안태음, 애엽, 행인, 천궁등을 임산부에게 사용할 때는 아주 세심한 주의가 필요하다고 생각된다.
아울러 임신과 출산 및 불임과 관련하여 유용한 작용을 나타내는 한약과 저해 또는 억제작용을 나타내는 한약에 대해 실험동물인 생쥐를 이용하여 체내투여에 따른 난소반응을 비롯한 생식작용의 변화와 체외 수정란을 이용한 체외 독성검사 등을 통해 문헌상 또는 경험적으로 사용중인 한약제의 유용성을 검증하였다. 제1차년도에는 문헌상 고찰을 통해 맹독성 임신금기약 1종, 임신금기약 1종 및 임신중에 사용가능한 약물 8종을 선정하여 이들 각각의 한약단미제를 임신생쥐에 투약하여 임신율, 착상유지율, 분만율 및 태아의 유전이상등을 조사하였으며 2차년도에는 임신과 출산에 효능이 있는 것으로 알려진 한약탕제 5종 및 단미제 4종을 사용하여 임신기간별 즉, 임신초기(기관형성기), 임신 증기 및 임신말기로 구분하여 각 기간별로 투약된 한약의 효능을 검증하고자 하였다. 최종년도인 제증기 및 임신말기로 구부하여 각 기간별로 투약된 한약의 효능을 검증하고자 하였다. 최종년도인 제 3차년도에는 제1차 및 제2차년도의 결과를 분석하여 최종적으로 임신, 분만 및 불임치료에 특별한 효능을 나타내었던 한약제를 이용하여 그 결과의 재현성을 조사하였으며 또한 이들 한약제의 투약에 따라 생쥐 생식기관에서 특이 유전자 (MAP kinase)의 발현양상을 추적하였다. 목표로 하였던 임신중 한약의 투약에 따른 생식기능의 변화의 조사연구는 비교적 원만하게 진행되었으며 생식기능의 향상에 의미있는 결과가 도출된 한약제가 있다. 특히 아교주는 생식능력의 향상에 탁월한 효능을 나타낼 뿐만아니라 배란시 투약은 gender selection에도 이용될 수 있을 것으로 확신된다. 현재 이러한 효능의 정확한 기전을 연구중에 있으며 이 연구과 성공적으로 이루어진다면 동물산업분야에서 원하는 성을 조절가능할 수 있게되어 경제적으로 막대한 이익을 얻을 수 있을 것으로 사료된다.
이와 같은 일련의 연구를 통하여 한약이 보다 안전하고 유용하게 국민보건향상과 건강증진은 물로 보다 나은 국가사회의 건설에 기여하고 한편으로 한의학의 과학화와 현대화 및 세계화에 기여하게 될 것이다.
Abstract
▼
It has long been known that medication during pregnancy has impacts on the growth of a fetus and maintenance of pregnancy, contributing to deformity and sometimes to miscarriage and premature birth.
Studies in this field have recently drawn increasing attention, however. As reports are released o
It has long been known that medication during pregnancy has impacts on the growth of a fetus and maintenance of pregnancy, contributing to deformity and sometimes to miscarriage and premature birth.
Studies in this field have recently drawn increasing attention, however. As reports are released on environmental factors during pregnancy and the hirth of deformed babies resulting from medication, more and more attention is paid to the treatment and environ~nent of pregnancy and to the studies on the cause of the birth of deformed babies.
It was thought to be necessary to appraise the safety of herbal medication during pregnancy and to conduct a general and dynamic experiment on the effects of presumed-to-be-easing and -nurturing herbal medicine on the maintenance of pregnancy, and accordingly a statistical analysis was carried out on herbal medication during pregnancy. In the first year of the experiment, it was found that treatments had, in oriental medicine, been devised which would hurt neither pregnant women nor fetuses against all the symptoms observed throughout the first half of pregnancy, through the analysis on herbal medication during pregnancy described in 'Dong Oi Bo Gam(東醫寶鍵)'. In the second year, when the analysis was done on prohibited herbal medicine for pregnancy described in 'Dong Oi Bo Gam(東醫寶鍵)', it was known that the prohibited herbal medicine written in oriental medical classics is all against easing and nurturing pregnancy, causing miscarriage and damage to the fetus. In the third year, the objective of the experiment was to figure out if herbal medication during pregnancy is actually harmful as claimed by occidental doctors and if
herbal medicine can be used only as restorative and preventive medicine. The experiment was made by following up over the phone the obstetric outpatients in oriental medical department of Kyung-hee Univ.
Hospital, from October, 1996 to February, 1999. Majority of the women took medicine at the first stage of pregnancy, which period is perceived to have a high risk of deformity, and medicine turned out, unlike what previous reports said, hardly to cause any deformity even when the medicine was taken for the purpose of treatment for several troubles rather than of restoration and prevention.
Many kinds of oriental herbal medicines frequently used in pregnancy. However, the studies om the safety for these medicines is not complete until now. Therefore, these herbal medicines were examined for mutagenicity in the reverse mutation test on Salmonella typimurium T A98/l00 (Ames test) and chromosomal aberration test on Chinese hamster lung cell lines. The reverse mutation test was performed by a plate incorporation method with and without a metabolic activation system (S9 mix or/and fecalase).
In th reverse mutation test, the tested herbal medicines did not significantly increase reverse mutation colonies on any of the test strains (Salmonella typimurium TA98/l00) with and without a metabolic activation system (S9 mix or/and fecalase) at concentrations of lmg/m!. However, Anateum, Antaegumchul-tang, Samul-tang, Kungsosan, Artemisiae Asiaticae Herba, Cnidii Rhizoma and Moutan Cortex Radicis significantly increased reverse mutation colonies on any of the test strains with and without a metabolic activation system (S9 mix or/and fecalase) at concentrations of lmg/m!. Particularly, Puerariae Radix significantly increased 3-fold without fecalase metabolic activation system. compared to that with fecalase metabolic activation system.
When the cytotoxicity of herbal medicines against CHL cells, most herbal medicines were not cytotoxic.
Artemisiae Asiaticae Herba, Armenicae Semen and Cinnamomi Cortex were cytotoxic. However, the cytotoxicity of most herbal medicines was increased by the simutaneous treatment with fecalase and S9 mix. In the chromosomal aberration test. most tested herbal medicines did not significantly increase the number of aberrant cells on CHL cells with and without a metabolic activation system (S9 mix) at concentrations of Img/ml. compared with the vehicle control. However, Cnidii Rhizoma significantly increased the number of aberrant cells without a metabolic activation system. Anateum, Antaegumchul-tang, Kungsosan, Atractylodis Rhizoma alba, Perillae Herba, Paeoniae Radix, Rhemanniae Radix Preparata, Arisaematis Rhizoma, Aurantii nobilis Pericarpium and Glycyrrhizae Radix weakly increased the number of aberrant cells without a metabolic activation system. By the simutaneous treatment with fecalase and S9 mix, Kungsosan and Puerariae Radix significantly increased the number of aberrant cells. Anateum, Antaegumchul-tang, Samul-tang, Artemisiae Asiaticae Herba, Atractylodis Rhizoma alba, Ammoni Semmen, Armeniacae Semen, Aurantii nobilis Pericarpium, Cnidii Rf':izoma and Hoelen weakly increased the number of aberrant cells.
These results indicate that most herbal medicines might be carefully used in obstetrics and gynecology, although they do not have the potent mutagenic potential under the present test conditions. We insist that, in the pharmacological activity and toxicity of herbal medicines, the metabolism by intestinal bacteria should be important.
These experiments were undertaken to evaluate the effect of reproductive function on the administration of Korean herbal medicine, 19 different herbs, in pregnant mice. In first experiment, prepared herbal medicines were administered to the mice at the I-day after checking the vaginal plug for 4 days. In second experiment, herbal medicines were administered to the three different pregnant staged mice. In third experiment, oocyte and pronuclear staged embryo were recovered from the herbal medicines administered mice. After administration of herbs, each mouse was slaughtered at different stage of gestation period. We evaluate the ovarian response, maintenance of pregnancies, implantation status, delivery rate and live offspring number. From the 1st experiment, at 7-day of gestation period mice were similar results obtained between 10 herb treated groups in the pregnancy and implantation rates. At the 12-day of gestation period, significant lower birth weight was observed in the mice administered herbal medicines than that of control.
In second experiment, herbal medicine administered from ovulation to embryo implantation, the numbers of implantation were similar results observed between control and herb treated groups. Herbal medicine treated from after implantation to fetal organogenesis, the implantation numbers were significantly increased than that of control group except Antaeum and Mokhyang treated groups. Also, litter size and birth weight in herbal medicine treated group except Antaeum were significantly increased than that of control group.
Herbal medicine administered from fetal growth to parturition, the mean number of live offspring in Gyoaegungguitang, Antaegumchultang and Aeyub treated groups were significantly increased than those of control and other herbal medicine treated groups. From the third experiment, mean number of ovulated oocyte in Antaeum and Antaegumchultang treated groups was higher than those of control and other three different herb treated groups. Developmental competence in preimplantation embryonic development to morula or blastocyst stage was significant higher than that of control. From these results, we also evaluated the activity of MAP kinase in the ovarian and uterine tissues from the different herbal medicine treaV~d mice. In the ovarian tissues, Agyoju and Antaeum treated group were observed higher activity of MAP kinase than other treatment groups. In uterine tissue, Agyoju, Danggui and Antaeum treated groups were detected higher activity of MAP kinase than those of control and other herb treated groups. From these results, it can be concluded that some Korean herbal medicines showed beneficial effect on the reproductive functions, ovarian response, maintenance of pregnancy, litter size' and birth weight. More basic researches required characterizing and evaluating on the effect of Korean herbs for reproductive functions.
Herbal medicine will, through a serious of these experiments, contribute to the improvement of people's health and futhermore. to modernization and globaliZation of oriental medicine.
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제출문 ... 2
- 목차 ... 3
- 연구개발사업 최종보고서 요약문 ... 4
- Project Summery ... 6
- II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 8
- 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 8
- 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 14
- 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 23
- 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 33
- 5. 총괄연구개발과제의 활용계획 ... 38
- 6. 첨부서류 ... 40
- III. 제1세부연구개발과제 연구결과 ... 78
- 1. 제1세부연구개발과제의 최종연구개발 목표 ... 80
- 2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 83
- 3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 89
- 4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 129
- 5. 제1세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 139
- 6. 제1세부연구개발과제의 활용계획 ... 140
- 7. 참고문헌 ... 141
- IV. 제2세부연구개발과제 연구결과 ... 144
- 1. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 145
- 2. 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 145
- 3. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 149
- 4. 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 163
- 5. 제2세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 166
- 6. 제2세부연구개발과제의 활용계획 ... 167
- 7. 참고문헌 ... 167
- 끝페이지 ... 168
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