초록 ▼

난소암은 가장 위험한 여성암의 하나로서 항암제 내성을 지닐 확률이 높고, 5년간 생존률이 40%이하로 알려져 있음. 이런 난소암에서 BLT2가 증가되어 있는 현상을 확인하고, 기존에 난소암의 악성에 영향을 미치고 있다는 연구에 근거하여 BLT2가 실질적으로 난소암의 항암제 저항성에 연관되어 있음을 규명하였음. 연구결과에 따르면, STAT-3나 MDR1 등은 항암제 내성에 직접적으로 연관이 되어 있다고 알려져 있음. 이전 연구를 통해 BLT2가 STAT-3나 MDR1을 조절한다고 알려져 있고, 실질적으로 BLT2의 억제를 통한 STA

난소암은 가장 위험한 여성암의 하나로서 항암제 내성을 지닐 확률이 높고, 5년간 생존률이 40%이하로 알려져 있음. 이런 난소암에서 BLT2가 증가되어 있는 현상을 확인하고, 기존에 난소암의 악성에 영향을 미치고 있다는 연구에 근거하여 BLT2가 실질적으로 난소암의 항암제 저항성에 연관되어 있음을 규명하였음. 연구결과에 따르면, STAT-3나 MDR1 등은 항암제 내성에 직접적으로 연관이 되어 있다고 알려져 있음. 이전 연구를 통해 BLT2가 STAT-3나 MDR1을 조절한다고 알려져 있고, 실질적으로 BLT2의 억제를 통한 STAT-3와 MDR1의 억제효과와 STAT-3, MDR1에 의한 항암제 내성감소효과를 제시하였음. 항암제 내성을 지니는 세포에서는 TLR에 의한 저항성 증가가 많이 연구되어져 있음. 이에 따라 본 연구진도 난소암에서 TLR에 의한 저항성 증가 효과가 BLT2 경로를 통과하는지 확인해봄. 본 연구진은 TLR4 조절에 의한 BLT2 조절인자 LTB4가 조절되는 것을 확인하였고, TLR4가 직접적으로 항암제 내성 제어에 관련이 된다는 것을 제시하였음. TLR4에 의한 신호전달체계에는 myd88 기작이 존재하고, 다른 신체부위에서 유래된 암세포에서는 myd88과 BLT2와 연관되어있다는 내용이 많이 존재하기 때문에, 본 연구진은 myd88과 BLT2의 관계를 연구함. 세포독성 테스트와 단백질 측정 테스트에 의해 myd88과 BLT2가 연관되어 있다는 것을 확인할 수 있었고, 실제로 항암제 내성에 관련된다는 사실을 규명하였음. 마지막으로 이러한 BLT2의 억제제를 실제 암 동물모델에 처리하여 항암제 내성효과변화를 확인하였음. 실제 동물모델에서 BLT2 억제제를 사용하였을 때 항암제에 의한 암조직 생성 억제가 크게 증가하는 것을 규명하였음.

Abstract ▼

Ovarian cancer has a high probability that possess resistance to anti-cancer agents. and It is one of the most dangerous female cancer which five years survival rate is lower than 40%. We checked the symptoms that BLT2 were increased in ovarian cancer, and induced in ovarian cancer malignancy. based

Ovarian cancer has a high probability that possess resistance to anti-cancer agents. and It is one of the most dangerous female cancer which five years survival rate is lower than 40%. We checked the symptoms that BLT2 were increased in ovarian cancer, and induced in ovarian cancer malignancy. based on this study we identified existing BLT2 that is substantially associated to the resistance of ovarian cancer. previous study showed STAT-3 or MDR1 directly related to chemoresistance of ovarian cancer and BLT2 is one of the upstream of this molecule. Based on the reports, We showed decrease of chemoresistance in ovarian cancer cell by inhibiting BLT2. Toll like receptor (TLR) is known as one of the chemoresistance pathway. Therefore, we tested if BLT2 is related to TLR induced chemoresistance pathway and figure out TLR4 regulated BLT2 and its ligand LTB4. TLR pathway usually have myd88 dependent and independent pathway and many researches have showed that TLR-myd88 pathway is related to chemoresistance. We showed BLT2 and myd88 is related to TLR induced chemoresistant pathway. Finally we tested chemoresistance of BLT2 inhibition in xenograft mouse model. In vivo test also showed that BLT2 is related to chemoresistance of ovarian cancer.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 목차 ... 3
• 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ... 4
• Project Summery ... 5
• 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
• 가. 연구의 개요 ... 6
• 나. 한국 난소암의 특성과 현황 ... 6
• 다. 항암제 내성 연구의 동향과 필요성 ... 7
• 라. 난소암과 Toll-like receptor (TLR) system ... 8
• 마. 난소암 항암제 내성 관련 BLT2 경로의 중요성 ... 10
• 바. BLT2의 증가와 관련된 난소암 항암제 내성 획득에 대한 연구의 필요성 ... 10
• 사. 암 발달 과정과 LTB4의 연관성 ... 12
• 아. 난소암 항암제 내성 극복을 위한 표적물질로서 BLT2 연구의 장점 ... 12
• 자. 연구개발의 최종목표 ... 15
• 2. 연구과제의 연구대상 및 방법 ... 16
• 가. 연구개발의 추진전략․방법 ... 16
• 3. 연구과제의 연구개발결과 ... 21
• 1차년도 ... 21
• 2차년도 ... 25
• 3차년도 ... 29
• 4. 연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 32
• 1. BLT2신호계가 항암제 내성을 지니는 난소암에서 과발현 ... 32
• 2. Leukotriene 유발 신호계 분석 ... 32
• 3. 암세포에서 TLR4와 BLT2 의 상호작용에 의한 항암제 내성작용 규명 ... 32
• 4. 질환동물모델에서의 생체신호계 연구 ... 32
• 5. 저항성을 지니는 암의 공통 인자로서의 신개념 질환 타깃 제시 및 응용 ... 32
• 5. 연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 34
• (1) 연구성과 총괄 ... 34
• (2) 연구성과 상세내역 ... 35
• (3) 연구개발과제의 목표달성도 ... 50
• 6. 연구과제의 활용계획 ... 52
• (1) 연구종료 3년까지 예상 연구성과 ... 52
• (2) 연구성과의 활용계획 ... 52
• 7. 참고문헌 ... 53
• 8. 첨부서류 ... 55
• 끝페이지 ... 68