1. 본 연구의 최초 목표는 JAK2/JAK3 선택성을 높인 신규 janus kinase inhibitor를 개발하는 것이었으나, 자가면역질환 중 가장 문제가 심각한 류마티스성 관절염의 경우 JAK1의 선택적 저해에 의해 치료효과를 얻을 수 있다는 연구내용이 최근들어 매우 많이 보고되고 있음
2. 즉, JAK3 보다는 JAK1이 자가면역질환에 매우 결정적인 영향을 미친다는 사실이 1차년도 이후 학계에서 널리 인정되기 시작 하였으며, 따라서 본 연구자는 2차년도부터는 JAK3가 아닌 JAK1 선택적인 저해제 발굴을 통한
1. 본 연구의 최초 목표는 JAK2/JAK3 선택성을 높인 신규 janus kinase inhibitor를 개발하는 것이었으나, 자가면역질환 중 가장 문제가 심각한 류마티스성 관절염의 경우 JAK1의 선택적 저해에 의해 치료효과를 얻을 수 있다는 연구내용이 최근들어 매우 많이 보고되고 있음
2. 즉, JAK3 보다는 JAK1이 자가면역질환에 매우 결정적인 영향을 미친다는 사실이 1차년도 이후 학계에서 널리 인정되기 시작 하였으며, 따라서 본 연구자는 2차년도부터는 JAK3가 아닌 JAK1 선택적인 저해제 발굴을 통한 류마티스성 관절염 치료제 개발로 연구의 목표를 재설정하였음
3. 그러나 JAK1과 JAK3는 서로 밀접하게 연관되어 있어 두 효소 중 하나만을 선택적으로 저해하는 것이 매우 어려운 것으로 알려져 있음
4. 본 연구에서는 류마티스성 관절염 치료제 개발에 있어 최근 활발히 연구되고 있는 표적단백질인 Janus kinase 1을 표적으로하여 다양한 모핵구조를 갖는 유도체 라이브러리를 구축하고 이 물질들의 JAK1 선택적인 저해능을 검증하였음
5. 다양한 모핵구조 유도체의 구조-활성 상관관계 연구 및 molecular docking study를 통해 JAK1의 ATP 결합자리는 아래쪽으로 열린 구조를 가지고 있으며 이 부분에서 수소결합을 형성할 수 있도록 모핵에 수소결합 주게를 연결한 물질들이 JAK1 선택적 저해능을 가짐을 확인하였음
6. 특히, 3차년도에서 도출된 benzimidazole 유도체는 상당한 JAK1 저해활성(IC50 = 60 nM)과 더불어 JAK family는 물론 전체 kinome에 대해서도 월등한 선택성을 가지고 있음
7. 지금까지 JAK1 선택적 저해제 개발은 big pharma에 의해 주도되고 있지만 현재까지 개발 보고된 물질은 2~3개 정도이며, 본 연구진이 개발한 JAK1 선택적 저해제에 비해 선택성이 매우 떨어짐
8. 본 연구진이 개발한 benzimidazole 유도체의 또 다른 특징은, 지금까지 개발된 JAK1 선택적 저해제의 경우 JAK2에 대한 선택성은 높지만 JAK3 및 Tyk2에 대한 선택성은 높지 않은데 비해 benzimidazole 유도체는 모든 JAK family에 대해 높은 선택성을 가지고 있다는 점임
9. 따라서, 본 연구결과 개발된 JAK1 선택적 저해제는 장기이식 후 거부반응 방지 및 류마티스(관절염), 아토피피부염, 건선, 아프타구내염, 루푸스, 천식, 소아당뇨병 등의 자가면역질환(autoimmune disease) 치료제 전임상 후보물질로 개발할 가치가 매우 높음
Abstract▼
1. Specific Aims - Immune system disorders are ever increasing disease but efficient treatment is not being provided due to lack of understanding of the cause of disease - Immunosuppressants currently in use have several problems such as severe side effects, limited therapeutic effects to only
1. Specific Aims - Immune system disorders are ever increasing disease but efficient treatment is not being provided due to lack of understanding of the cause of disease - Immunosuppressants currently in use have several problems such as severe side effects, limited therapeutic effects to only selected group of patients, and high costs - As Janus kinase 3 (JAK3) is expressed only in the stimulated immune cells, selective inhibition of JAK3 has been focused as a potential target of developing safe immunosuppressants - As the JAK3 inhibitors currently approved by FDA have a potential problem of causing anemia due to concurrent inhibition of JAK2, we plan to develop a novel JAK3 inhibitor with selectivity over JAK2
2. Scope of the Study - JAK1 is coupled with JAK3 to play a key role in signal transduction in immune system, and it is directly associated with the autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA) - Recent investigations show that selective inhibition of JAK1 is more efficient than inhibition of JAK3 in treatment of RA - Thus, in the second year of this study, we changed the specific aim of this study to develop JAK1 selective inhibitors instead of JAK3 selective ones - For this purpose, we constructed a comprehensive assay system to evaluate inhibitory activity of the test compounds against a whole JAK family; JAK1, JAK2, JAK3, and Tyk2 - We prepared 157 compounds with 5 different scaffolds (50 flavonoid, 15 indazole, 25 azaindole, 30 pyrimidine, and 37 benzimidazole derivatives) and tested their JAK1 selective inhibitory activity
3. Results - From the structure-activity relationship study as well as molecular docking study of the prepared compounds, we learned that JAK1 has an open space right below the ATP-binding site which can be occupied by inhibitors with hydrogen bond donors by forming specific hydrogen bonds - In particular, the benzimidazole derivatives, thus designed and synthesized, showed selective inhibitory activity against JAK1 with IC50 values of 60 ~ 80 nM. Also, these compounds showed significant kinome selectivity
4. Future Directions - The benzimidazole derivatives with JAK1-selective inhibitory activity needs further optimization of activity through structure-activity relationship study - Selective inhibition of JAK1 by the benzimidazole derivatives needs to be confirmed in cell-based assay and RA animal models - Eventually, we plan to develop the benzimidazole derivatives as potential drug candidates for RA through analysis of the metabolites as well as pharmacokinetic studies
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