초록 ▼

본 연구는 두경부암종 및 갑상선암종에서 저산소증과 활성산소종에 의한 HIF-1α, NOX4 NADPH 산화효소 및 Nrf2의 발현 증가를 확인하고 또한 이들간의 양성의 되먹임 (feedback) 조절기전의 발현여부를 확인하고자 하며나아가 Nrf2억제에 의한 HIF-1α의 하부신호전달체계 발현의 억제를 확인하며 나아가 HIF-1α, NOX4 NADPH 산화효소 및 Nrf2 등이 두경부암세포에서의 상피-간엽 이행 (epithelial to mesenchymal transition), 혈관 신생, 및 종양의 침습 등에 미치는 영향을 분석

본 연구는 두경부암종 및 갑상선암종에서 저산소증과 활성산소종에 의한 HIF-1α, NOX4 NADPH 산화효소 및 Nrf2의 발현 증가를 확인하고 또한 이들간의 양성의 되먹임 (feedback) 조절기전의 발현여부를 확인하고자 하며나아가 Nrf2억제에 의한 HIF-1α의 하부신호전달체계 발현의 억제를 확인하며 나아가 HIF-1α, NOX4 NADPH 산화효소 및 Nrf2 등이 두경부암세포에서의 상피-간엽 이행 (epithelial to mesenchymal transition), 혈관 신생, 및 종양의 침습 등에 미치는 영향을 분석하여 향후 진행성 혹은 재발성 두경부암종 환자에서 HIF-1α, NOX4 NADPH 산화효소 및 Nrf2를 표적으로 한 치료법 개발에 도움을 주고자 하였다.
Hypoxia는 침습적인 암종의 특징적인 현상이며 수많은 고형암종에서 hypoxia-inducible factor 1(HIF-1) α 신호가 증가되어 있고 HIF-1α의 표적 유전자들인 VEGF, GLUT-1, CA-9 등은 종양의 침습성과 국소적인 혹은 전신전이 등에 중요하게 관여함. 본 연구를 통하여 hypoxia 혹은 HIF-1α의 유도가 여러 상피-간엽 이행(epithelial to mesenchymal transition) 관련 조절인자들의 발현 을 유도하는 중요한 미세환경인자가 됨을 갑상선암종 및 두경부암세포주에서 확인하였음. 또한 두경부암종에서는 hypoxia 혹은 활성산소종(Reactive oxygen species, ROS)에 의한 HIF-1α의 발현 증가가 최근에서야 밝혀진 바 있음. 활성산소종는 다양한 세포내 기능 (세포증식, 세포분화, 세포사멸 등)에 관여하며 최근 다양한 고형암 세포주에서 고농도의 활성산소종이 발현됨이 밝혀졌고 이는 과발현되는 NOX4 NADPH 산화효소와 관련이 있으며 또한 활성산소종이 HIF-1α와 VEGF의 발현을 증가시키고 혈관신생과 종양의 성장을 위해서는 고농도의 내인성 활성산소종이 필요함이 알려짐. 또한, 최근 NOX4 NADPH oxidase와 HIF-1α 사이에는 서로 상호간에 양성 되먹임 기전(positive feedback loop)이 존재함이 간접적으로 증명됨. 종양조직에서 증가한 Nrf2 경로는 상대적으로 산화스트레스가 심한 상태인 암세포가 생존을 도모하고 각종 세포독성 유발 항암제 노출에 인한 산화스트레스 (활성산소종)의 해독화를 촉진함으로써 항암제내성에 관여할 가능성이 높음. 최근 연구에서 Nrf2발현 억제를 통하여 HIF-1α의 하부 신호전달체계가 억제되어 혈관생성(angiogenesis)과 VEGF가 억제됨이 확인되었으나 Nrf2억제에 의한 HIF-1α와 NOX4의 억제가 고형암종의 상피-간엽 이행에 미치는 영향에 대해서는 연구가 이루어진 바가 없음. 본 연구에서는 이러한 기전을 두경부암세포주와 갑상선암 세포주를 이용하여 NOX4 NADPH oxidase와 HIF-1α 그리고 Nrf2 등의 발현이 서로 양성되먹임기전을 통하여 두경부암세포와 갑상선암세포의 항암제 저항성 및 EMT기전에 관여함을 연구하기 위한 기본 연구를 수행함. 이를 통하여 현재까지 진행성, 전이성 혹은 저항성 두경부암종을 대상으로한 고식적인 항암요법이 가지는 기존의 제한점들 (제한적인 종양특이성, 심각한 전신독성, 저항성 암종의 출현 등)을 극복할 표적치료 연구에 적극 활용할 수 있으리라 사료됨.