초록 ▼

<연구 필요성>
· 의약품 개발시 심장독성은 전체 약물부작용 사례의 약 45%를 차지할 정도로 중요한 분야임
· 기존 동물실험결과에서 제기되고 있는 사람과의 관련성 결여 및 낮은 민감성에 대한 단점을 보완할 수 있는 새로운 동물대체시험법 개발이 시급히 요구됨
· 전세계적으로 동물복지와 관련하여 동물대체실험법에 관한 연구가 활발히 진행되고 있음
· 안전성약리 (Safety Pharmacology)분야에서도 실험동물 (개, 영장류)를 활용하는 기존의 안전성약리 시험을 대체할 수 있는 새로운 동물대체시험법 개발이 필

<연구 필요성>
· 의약품 개발시 심장독성은 전체 약물부작용 사례의 약 45%를 차지할 정도로 중요한 분야임
· 기존 동물실험결과에서 제기되고 있는 사람과의 관련성 결여 및 낮은 민감성에 대한 단점을 보완할 수 있는 새로운 동물대체시험법 개발이 시급히 요구됨
· 전세계적으로 동물복지와 관련하여 동물대체실험법에 관한 연구가 활발히 진행되고 있음
· 안전성약리 (Safety Pharmacology)분야에서도 실험동물 (개, 영장류)를 활용하는 기존의 안전성약리 시험을 대체할 수 있는 새로운 동물대체시험법 개발이 필요함

<연구 목표>
· 사람 역분화 줄기세포 유도 cardiomyocyte를 이용한 3차원 microtissue 인공 배양조직 모델 개발
· 사람 역분화 줄기세포 유도 cardiomyocyte에서의 새로운 심장기능평가 시험법 개발
· 개발된 사람세포 3차원 배양모델을 활용한 새로운 심장기능평가 시험법 검증
· 개발된 새로운 평가시험법을 적용한 2차원 및 3차원 모델에서의 심장기능시험 결과 비교

<연구 내용>
· 3차원 microtissue 모델의 제작 (Hanging drop 기술, Scaffold 기술)
· 인간 iPS 유래 심근세포에서의 심장 기능평가 (Beating activity, Cell viability, Morphology, Action potential duration)
· 3차원 microtissue spheroid 모델의 검증 수행 (형태학적 검증, 유전자 수준의 검증, 관련 단백질 발현여부 확인)
· 3차원 microtissue spheroid 모델을 활용한 심장평가
· 양성대조약물을 이용한 새로운 심장기능 시험법의 민감성 검증연구
· 인간 iPS 유래 심근세포의 2차원 및 3차원 모델에서의 심장기능평가 비교연구
· 동물조직에서 측정한 양성대조물질의 심장활동전위 자료와의 비교를 통한 동물대체시험법으로서의 가능성 평가
· 임상과 비임상 결과가 상이한 약물의 심장활동전위 자료와의 비교를 통한 인체유사환경 시험법으로서의 가능성 평가

<연구 성과>
· 2016년 개정되는 ICH S7B 가이드라인의 내용에 부합하는 연구를 통한 국내 안전성약리 시험평가법의 선제적 대응이 가능함
· 국내 안전성약리 시험가이드라인의 정책자료로 활용이 가능함
· 새로운 시험법 개발을 이용하여 종간차이에 의한 예측 오류를 최소화함으로써 의약품 개발에 소요되는 시간적 및 경제적 자원의 낭비를 최소화함
· 국제적인 흐름에 부합하는 동물대체시험법 확립에 기여함

Abstract ▼

· The cardiac toxicity in the drug development is important as its side effect takes up 45% in total case of drug side effects
· The development of new alternative tests to animal experiments is required as soon as possible to make up for the weakness of low relationship to huma

· The cardiac toxicity in the drug development is important as its side effect takes up 45% in total case of drug side effects
· The development of new alternative tests to animal experiments is required as soon as possible to make up for the weakness of low relationship to human and low sensitivity in present protocol
· The research of new alternative tests to animal experiments is investigated worldwide for animal welfare
· The development of new alternative tests to animal experiments is necessary in safety pharmacology to replace with present protocol using laboratory animals (Ex. dog, primates)


· The development of artificial 3D microtissue model using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes
· The development of new protocol for cardiac safety pharmacology using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes
· The validation of new protocol for cardiac safety pharmacology using developed artificial 3D microtissue
· The comparison of results for cardiac safety pharmacology between 2D model and 3D microtissue model by new developed protocol


· The manufacture of 3D microtissue model (Hanging drop technique, scaffold technique)
· The evaluation for cardiac safety pharmacology in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (Beating activity, cell viability, morphology, action potential duration)
· The validation of 3D microtissue spheroid model (Morphology, gene level, protein level)
· The evaluation for cardiac safety pharmacology in 3D microtissue spheroid model
· The comparative study for cardiac safety pharmacology between 2D model and 3D microtissue model
· The validation for sensitivity of new protocol for safety pharmacology using positive control
· The possibility evaluation as alternative tests to animal experiments by comparison with data of action potential from animal tissue using positive control
· The possibility evaluation as human-similar environmental protocol by comparison with data of action potential using drugs that have different effects between non-clinical and clinical results


· It is possible to respond preemptively in accordance with ICH S7B guideline that will be revised in 2016
· It is possible to utilize as policy data of domestic guideline for safety pharmacology
· The waste of time and economic resources in drug development is minimized, reducing the forecast errors by interspecies difference using new protocol
· It is contributed to establish alternative tests to animal experiments in accordance with international trends