초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
본 연구의 목적은 항염과 뼈보호 약효스크리닝을 통해 선정된 삼칠과 숙지황을 이용하여 관절염치료제를 개발하는데 있음. 구성생약 표준화를 성공적으로 완료하고 quality by design에 의한 제조공정 최적화를 통해 배치간 동등성이 확보된 원료의약품을 생산하고 GMP생산 원료의약물을 사용하여 관절염 동물모델에서 약효를 입증하고 조직병리를 이용한 기전연구를 수행하며 활액세포, 파골세포를 이용한 유효성분 연구 및 작용기전 연구를 통해 유효성분과 기전연구을 규명함. 또한 GMP생산 원료를 전문시험기관에 의뢰

□ 연구의 목적 및 내용
본 연구의 목적은 항염과 뼈보호 약효스크리닝을 통해 선정된 삼칠과 숙지황을 이용하여 관절염치료제를 개발하는데 있음. 구성생약 표준화를 성공적으로 완료하고 quality by design에 의한 제조공정 최적화를 통해 배치간 동등성이 확보된 원료의약품을 생산하고 GMP생산 원료의약물을 사용하여 관절염 동물모델에서 약효를 입증하고 조직병리를 이용한 기전연구를 수행하며 활액세포, 파골세포를 이용한 유효성분 연구 및 작용기전 연구를 통해 유효성분과 기전연구을 규명함. 또한 GMP생산 원료를 전문시험기관에 의뢰하여 안전성을 입증하고 임상시험 프로토콜을 개발하여 식약처에 임상 2상 IND를 제출하고 승인받는 것을 목표로 함

□ 연구개발성과
원료의약품 개발: 삼칠 및 숙지황에 대해서 수급 및 구성 성분 조사를 통해 품질관리에 적합한 기준 및 시험법을 설정하였음. 추출용매, 횟수, 시간 등을 최적화 된 추출공정을 개발 및 바람직한 벌크 밀도를 갖는 분무건조 조건을 확립하였으며 실험실연구를 통해 개발한 공정을 실생산공정으로 확대하여 기준에 적합한 시제품을 생산함. 원료의 대한 통계학적인 접근법으로 기준을 설정하였고 함량분석법, 잔류용매분석법 및 성분프로파일분석법을 개발하고 밸리데이션하였음. 원료에 대해 2종의 포장조건에서 6개월 가속 및 9개월 실온 안정성을 확보하였음.
완제의약품 개발: 배합적합성 연구를 통해 부형제를 선정하였으며 다양한 공정연구를 통해 제조공정을 확립하고 대량생산공정으로 시제품 생산에 성공함. 부형제를 최소량 첨가하고 공정연구를 통해 복용편의성이 우수한 정제 개발. 완제에 대한 2종의 포장 조건에 대해서 6개월 가속 및 9개월 실온안전성 자료를 확보함.
약효 및 기전 연구: 열판, 초산, 카라기난 유발 통증 모델에서 유의적인 통증억제 약효 입증. MIA유발 골관절염 모델에서 용량의존적인 통증개선효과 및 연골개선 효과 입증하였으며 조직학적 분석 및 면역화학적 분석을 통해 연골보호 및 항염기전 규명. 사람연골세포에서 동화인자의 발현을 증가시키고 이화 인자의 발현을 감소시켰으며 골관절염 환자의 말초 단핵구에서 IL-6, IFN-γ, IL-1β 및 TNF-α의 발현을 억제함. CIA 류마티스 관절염 모델에서 관절염 지수 및 발생율을 유의적으로 낮추었으며 joint tissue에서 IL-6, TNF-α 및 IL-17의 발현을 억제하였음. 파골세포의 분화 및 마커 발현을 억제하였으며 류마티스 관절염 환자의 말초 단핵구에서 IL-6, IFN-γ, IL-1β 및 TNF-α의 발현을 억제함. 류마티스 관절염 모델에서 분리한 면역세포에서 Th17세포 분화를 억제하고 Treg 세포 분화를 촉진하며 류마티스 관절염 환자의 활막세포에서 IL-6, IFN-γ, IL-1β 및 TNF-α의 발현을 억제함.
안전성 연구: 복귀돌연변이 시험, 안전성 약리 (중추신경계, 심혈관계, 호흡기계) 시험에서 영향 없음 확인. 랫드에서 계약적 치사량 5000mg/kg이상, 26주 복투여독성시험에서 NOAEL 2400mg/kg 이상
PK 연구: G. Rb1, R. Rg3, G, Rd에 대한 분석법을 개발하여 혈증 농도를 분석하였으며 식전투여시 식후보다 지표성분의 흡수가 증가하는 것을 확인함.
임상 2상 승인: 골관절염 환자에 대한 임상 2 상 승인 (2016.2.29.) 및 임상개시
특허출원: 염증질환 및 통증의 예방 및 치료 조성물 특허 국내 및 PCT출원

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
원생약 표준화를 통해 구축된 천연물신약 개발 기반 인프라를 신약개발에 활용함.
약효가 우수하고 장기간 복용이 안전한 관절염치료제 개발로 환자의 삶의 질 향상과 경제적 사회적 비용절감.
신약개발을 통한 제약산업 활성화 및 경제 활성화.

(출처 : 국문요약문)

Abstract ▼

□ Results
Raw material development: We standardized Notoginseng radix and Rehmanniae radix preparata through ingredient analysis and set up the criteria and analysis method which is proper to control quality. We optimized extract process for solvent, extract time and duration etc and optimized fr

□ Results
Raw material development: We standardized Notoginseng radix and Rehmanniae radix preparata through ingredient analysis and set up the criteria and analysis method which is proper to control quality. We optimized extract process for solvent, extract time and duration etc and optimized freeze dry condition. We developed the manufacturing process through laboratory studies to produce prototypes satisfied with criteria in GMP facility. We established analysis criteria for herbal preparation and validated analysis methods of content analysis, residual solvent analysis and component profile analysis. We have stability data for 6 months in accelerated condition and 12 months in room temperature condition with two different package.
Drug product development: We developed manufacturing process following selection of recipient via conformity studies and various process studies. We produced prototype successfully in large scale. We have stability data for 6 months in accelerated condition and 12 months in room temperature condition with two different package.
Efficacy and Mechanism Study: We demonstrated pain relief efficacy in hot plate, acetic acid, carrageenan-induced pain model. YH23537 improved pain and cartilage damage in MIA-induced osteoarthritis model. Anti-inflammatory mechanisms was identified through the analysis of histological and immunohistochemical analysis. YH23537 increased the expression of anabolic factors and decreased the expression of catabolic factors in human chondrocytes. YH23537 inhibited the expression of IL-6, IFN-γ, IL-1β and TNF-α in peripheral mononuclear cells of patients with osteoarthritis. Arthritis index and the incidence significantly reduced in CIA-induced RA model and IL-6, TNF-α and IL-17 expression were suppressed joint tissue by YH23537 treatment. YH23537 Inhibited differentiation and the expression of markers of osteoclasts. YH23537 inhibited the expression of IL-6, IFN-γ, IL-1β and TNF-α in peripheral mononuclear cells of patients with rheumatoid arthritis and inhibited differentiation to Th17 cells from the immune cells isolated from a rheumatoid arthritis mice and promoted Treg cell differentiation. YH23537 inhibited the expression of IL-6, IFN-γ, IL-1β and TNF-α in the synovial cell of patients with rheumatoid arthritis.
Safety studies:　no impact on safety pharmacology (CNS, cardiovascular, respiratory) test　and AMES test. Approximately lethal dose in rat was more than 5000 mg/kg, NOAEL was more than 2400 mg/kg in 26 weeks repeated oral dose toxicity study in rats.
PK studies: Analysis methods for G. also Rb1, R. Rg3, G, Rd was developed and increase in the absorption of the indicator when treated before meal.
Phase II clinical trialsd: Phase II approval for patients with osteoarthritis (2016.2.29) and initiated clinical trial.

(출처 : SUMMARY)

목차 Contents

• 표지 ... 1제 출 문 ... 2보고서 요약서 ... 3국문 요약문 ... 4SUMMARY ... 5Contents ... 6목차 ... 71. 연구개발과제의 개요 ... 82. 국내외 기술개발 현황 ... 213. 연구수행 내용 및 결과 ... 234. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 94 4-1. 목표달성도 ... 94 4-2. 관련분야 기여도 ... 955. 연구결과의 활용계획 ... 966. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 977. 연구개발성과의 보안등급 ... 978. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 979. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 9810. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 9811. 기타사항 ... 9812. 참고문헌 ... 98끝페이지 ... 99