초록 ▼

연구의 목적 및 내용
- 107종의 타이로신 특이적 탈인산화효소 (protein tyrosine phosphatase, PTP)는 타이로신 특이적 인산화 효소 (protein tyrosine kinase, PTK)와 함께 기질의 인산화/탈인산화를 통해 세포내 신호전달을 매개하는 효소들로서 암, 대사성 질환, 면역질환, 신경세포 손상 등의 질병에 광범위하게 관여함
- 최근 이들 PTP들이 새로운 신약 타겟으로 급부상하였으나 상대적으로 아직 관련 연구가 미진한 상황이었음
- 본 연구에서는 탈인산화 신호전달에 관련된 생명

연구의 목적 및 내용
- 107종의 타이로신 특이적 탈인산화효소 (protein tyrosine phosphatase, PTP)는 타이로신 특이적 인산화 효소 (protein tyrosine kinase, PTK)와 함께 기질의 인산화/탈인산화를 통해 세포내 신호전달을 매개하는 효소들로서 암, 대사성 질환, 면역질환, 신경세포 손상 등의 질병에 광범위하게 관여함
- 최근 이들 PTP들이 새로운 신약 타겟으로 급부상하였으나 상대적으로 아직 관련 연구가 미진한 상황이었음
- 본 연구에서는 탈인산화 신호전달에 관련된 생명현상을 이해하고 단백질 탈인산화 원천기술을 개발하고자 다음을 연구목표로 하였음
▶ PTP군의 삼차구조를 대용량으로 규명함으로써 기능 및 조절 메카니즘을 이해 하고자 하였음
▶ 세포 기능을 제어하는 선택적 PTP 조절물질을 도출하고자 하였음

연구개발성과
• 인산화/탈인산화 제어 및 질환관련 단백질 삼차구조 규명 및 기능연구
- 암 연관: DUSP26(암세포 사멸 저해), HD-PTP Bro1 도메인-STAM2 복합체(EGFR 수송 조절), Plk4 PBD 복합체(중심립 복제조절 및 암세포 생성), Plk2 PBD 도메인(암세포 억제), PTP-BAS PDZ1 도메인(암세포 생장), Pim1-저해제 복합체 (암세포 생장)
- 지방세포 관련: PTPRQ(지방세포 분화 조절)
- 근육질환 관련: MTMR1(근육긴장성 근육퇴행위축 발병원인 PTP 단백질)
- 기타: peptide deformylase-저해제 복합체(황색포도상구균) PF2050(호열성 미생물 단백질)
• 탈인산화효소 타겟 신약후보물질 발굴 및 보고
- 직장암 전이 유도 단백질 PRL-3 저해제 발굴, 미국특허 등록
- 암 연관: Eya2(암 전이 촉진), DUSP4(암세포 생장)
- 신경세포 관련: PTPRS(신경세포 재생 억제), VHY(다발성 경화증)
- 지방세포 관련: PTPRQ(지방세포 분화 조절)
- 염증질환 관련: SerB563(치주염균 탈인산화효소)
▶ 단백질 삼차구조 20종 규명,
▶ 탈인산화효소 저해제 IC₅₀ 10μM 이하 40종, 20μM 이하 84종 발굴
▶ 미국 특허등록 1건 - No. 8,148,541. Rhodanine derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same (로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물)
▶ SCI 학술지 22편 (네이처 자매지 1편, 표지논문 2편 포함) 포함 논문 25편 게재
- Nat Struct Mol Biol. 2014 Aug;21(8):696-703. (네이처 자매지)
- Acta Crystallogr D. 2012 Jul;68(7):784-93.(표지논문 선정)
- Chem Pharm Bull. 2015;63(10):807-11.(표지논문 선정)

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
• 본 연구를 통하여 신규신약표적인 14종의 인산화/탈인산화효소를 포함하여 20종의 단백질 삼차구조를 신규규명, 해당 분야에 대한 생물학적 이해도를 크게 증진시켰으며 향후 세포신호전달현상을 원천적으로 조절할 수 있는 원천기술 개발 근본을 마련하였음
• 향후 해당 단백질을 타겟으로 하는 신약물질 개발연구가 본격적으로 시작될 것으로 기대되며, 본 연구에서 삼차구조기반 가상검색과 물질탐색을 통하여 발굴한 저해제들이 그 시작점이 될 것으로 기대

(출처 : 국문 요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose & Contents
- Protein tyrosine phosphatases (PTP) cooperate with protein tyrosine kinase (PTK) in order to regulate phosphorylation/dephosphorylation of target proteins. PTPs are associated with a variety of signal pathways and implicated in numerous diseases including cancer, metabolic di

Purpose & Contents
- Protein tyrosine phosphatases (PTP) cooperate with protein tyrosine kinase (PTK) in order to regulate phosphorylation/dephosphorylation of target proteins. PTPs are associated with a variety of signal pathways and implicated in numerous diseases including cancer, metabolic disorder, immune disease, and neuronal disease.
- PTP proteins have emerged as novel drug targets, but the insufficiency of structural and functional studies have prevented the development of PTP-targeted drugs
- We aimed to discover the working mechanisms of PTP proteins and to develop original technologies for the regulation of protein phosphorylation
▶ Discovery of functions and regulatory mechanisms of PTP family proteins through massive determination of 3D protein structures.
▶ Identification of PTP regulatory compounds controling cell functions.

Results
• Determination of 3D structures and functional studies of protein kinases and phosphatasaes
- Cancer-related: DUSP26, HD-PTP Bro1 domain-STAM2 complex, Plk4 PBD complex, Plk2 PBD domain, PTP-BAS PDZ1 domain , Pim1-inhibitor complex
- Adipocyte-related: PTPRQ
- Muscle disease-related: MTMR1
- others : peptide deformylase-inhibitor complex, PF2050
• Identification of novel drug candidates for PTP
- Discovery of the inhibitor of PRL-3, which is related to metastatic colorectal cancer (patent registration in USA)
- Cancer-related : Eya2, DUSP4
- Neuron-related : PTPRS, VHY
- Adipocyte-related : PTPRQ
- Immune disease-related : SerB563
▶ We Determined three-dimensional structures of 20 proteins
▶ We identified 40 PTP inhibitors with IC₅₀ less than 10μM and 84 inhibitors with IC₅₀ less than 20μM
▶ We registered one patent in USA: No. 8,148,541. Rhodanine derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
▶ We Published 25 papers including 22 papers in SCI journals (including one paper in a Nature sister journal and two cover page papers)

Expected Contribution
• We determined 20 protein structures including 14 phosphatases/kinases, which enhanced our understanding of this filed
• We determined PTP protein structures implicated in several diseases, and expect that these data will provide a basis for the discovery of novel drugs targeting PTP proteins.
• We identified and reported a number of inhibitors targeting PTPs using virtual screening based on 3D structure. We set a basis for researches of PTP-targeting novel drug compounds.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1제 출 문 ... 2보고서 요약서 ... 3국문 요약문 ... 4SUMMARY ... 5Table ... 6목차 ... 7제1장. 연구개발과제의 개요 ... 8 1. 연구개발 목적 ... 8 2. 연구개발의 필요성 ... 8 3. 연구개발 범위 ... 9제2장. 국내외 기술 개발 현황 ... 10 1. 외국의 연구개발 현황 ... 10 2. 국내의 연구개발 현황 ... 11 3. 조사연구개발 사례의 평가 ... 11제3장. 연구 수행 내용 및 성과 ... 12 1. 인산화/탈인산화 제어 단백질 삼차구조 규명 및 기능연구 ... 12 2. 탈인산화효소 타겟 신약후보물질 발굴 및 보고 ... 35제4장. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 49제5장. 연구개발성과의 활용계획 ... 52제6장. 연구 과정에서 수집한 해외 과학기술 정보 ... 53제7장. 연구개발성과의 보안등급 ... 55제8장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 56제9장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전 조치 이행 실적 ... 57제10장. 연구개발과제의 대표적 연구 실적 ... 58제11장. 기타 사항 ... 59제12장. 참고 문헌 ... 60끝페이지 ... 61