초록 ▼

고콜레스테롤혈증의 진단 및 치료 타겟으로 표피성장인자 수용체의 유효성을 검증하기 위해 총 연구기간(3년 동안)연구를 수행하여 얻은 연구 성과는 다음과 같다.

1. 고지방식이 마우스에서 EGFR 활성화 확인 및 EGFR 억제제에 의한 고콜레스테롤혈증 개선 확인
고지방식이로 인해 고콜레스테롤혈증을 보이는 C57/BL6 마우스에서 표피성장인자 수용체의 활성이 증가되어 있음을 간 조직의 Western blot를 통해 확인하고 표피성장인자 수용체 신호체계 역시 활성화되어 있음을 확인하였다. 고지방식이를 시킨 마우스에서 표피

고콜레스테롤혈증의 진단 및 치료 타겟으로 표피성장인자 수용체의 유효성을 검증하기 위해 총 연구기간(3년 동안)연구를 수행하여 얻은 연구 성과는 다음과 같다.

1. 고지방식이 마우스에서 EGFR 활성화 확인 및 EGFR 억제제에 의한 고콜레스테롤혈증 개선 확인
고지방식이로 인해 고콜레스테롤혈증을 보이는 C57/BL6 마우스에서 표피성장인자 수용체의 활성이 증가되어 있음을 간 조직의 Western blot를 통해 확인하고 표피성장인자 수용체 신호체계 역시 활성화되어 있음을 확인하였다. 고지방식이를 시킨 마우스에서 표피성장인자 수용체 억제제인 PD153035를 2주 동안 경구 투여한 뒤 혈중 지질의 농도를 확인해보니 고지방식이로 증가했던 혈중 지질 농도가 표피성장인자 수용체 억제제 투여함에 따라 혈중 지질 농도 상승이 억제됨을 관찰하였다. 그리고 고지방식이 섭취로 고콜레스테롤혈증이 유발된 마우스에 표피성장인자 수용체 억제제를 투여함으로써 고지방식이로 인해 발생했던 간의 지방화현상이 현저히 감소하는 것을 간조직의 H&E염색을 통한 조직학적 변화를 관찰함으로써 확인할 수 있었다. 또한 고지방식이로 인해 생겼던 지방세포의 비대화가 표피성장인자 수용체 억제제 투여를 통해 감소되는 것을 지방조직의 H&E 염색을 통해 관찰할 수 있었다. 고지방식이로 발생되는 대사 질환 증상 중 하나인 지방간의 생성과 지방조직 내의 지방세포의 비대화가 표피성장인자 수용체 억제제를 투여한 군에서 둘 다 감소되는 것을 확인하였다. 표피성장인자 수용체 억제제를 투여한 후 표피성장인자 수용체과 콜레스테롤 대사와 관련된 유전자를 간조직의 mRNA로 Q-PCR 분석을 통해 확인하였다. 그 결과 표피성장인자 수용체 억제제를 투여한 군에서 표피성장인자 수용체 신호전달 체계와 관련된 유전자의 발현이 감소되었고 콜레스테롤 대사와 관련된 유전자들 또한 발현이 감소되었다.

2. 고콜레스테롤혈증 동물모델에서 EGFR 억제제에 의한 고콜레스테롤혈증 개선 확인
EGFR의 음성 되먹이(negative feedback)가 Mig-6 유전자의 주요 기능 중 하나이다. 간 특이적 Mig-6 유전자 결손 마우스(liver-specific Mig-6 KO mice)는 EGFR 신호가 증가되어 있고 고콜레스테롤혈증이 유발됨이 알려져 있다. 이 마우스에 표피성장인자 수용체 억제제인 Gefitinib와 콜레스테롤억제제로 잘 알려진 Statin을 경구 투여하여 혈중 지질에 감소 효과를 확인한 결과 statin을 투여한 경우보다 Gefitinib를 투여한 경우에 더 효과적으로 혈중 지질이 감소되는 것을 알 수 있었다.
표피성장인자 수용체 신호가 증가된 Mig-6 유전자 결손 마우스에 고지방식이를 섭취시킨 후 표피성장인자 수용체 억제제인 Gefitinib를 경구 투여한 결과 포도당 내성이 개선되고 인슐린 저항성이 감소되는 현상이 관찰되었다. 그리고 간의 무게와 H&E 염색을 통해 조직학적 특성을 확인해 보니 Gefitinib에 의해 간의 무게도 감소되고 간의 지방화 정도가 개선된 것을 알게 되었다.

3. 폐암환자에서 EGFR 억제제에 의한 혈중 콜레스테롤 감소 확인
표피성장인자 수용체의 돌연변이가 많은 폐암 환자에서 표피성장인자 수용체의 돌연변이 유무를 유전자 분석을 통해 확인하였고 콜레스테롤을 포함한 지질의 농도의 차이를 확인하였다. 표피성장인자 수용체 돌연변이 유무에 따라서 콜레스테롤 농도의 차이가 있었다. 폐암 환자에서 표피성장인자 수용체 억제제 투여 전후에 표피성장인자 수용체 돌연변이 유무에 따른 혈중 콜레스테롤 변화를 분석한 결과 표피성장인자 수용체 억제제에 투여후에 혈중 콜레스테롤이 감소됨을 확인 하였고, 특히 EGFR의 활성화 변이가 동반된 군에서 콜레스테롤 감소 효과가 더욱 뚜렸함을 확인하였다.
(출처:요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 2Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 3Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 4 1. 연구과제의 개요 ... 4 2. 국내외 기술개발 현황 ... 4 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 4 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 6 5. 연구결과의 활용계획 ... 6 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 6Ⅲ. 연구성과 ... 7끝페이지 ... 9