초록 ▼

□ 연구목표
자연살해세포(NK cell)은 선천면역세포의 하나로 암세포 및 바이러스 감염 세포의 제거에 핵심적인 역할을 함. NK cell에 결함이 있을 경우 상기의 질환들에 취약함이 보고되었으나 아직까지 정확한 병인기전과 NK cell 활성과의 상관관계는 불분명한 상황임. 치명적인 면역결핍질환인 반성 유전성 림프계 증식 증후군 (X-linked lymphoproliferative disease; XLP) 환자의 경우 SAP 단백질의 돌연변이로 2B4 수용체 매개 NK cell 활성화에 결함이 관찰되며 이를 통해 EBV(Eps

□ 연구목표
자연살해세포(NK cell)은 선천면역세포의 하나로 암세포 및 바이러스 감염 세포의 제거에 핵심적인 역할을 함. NK cell에 결함이 있을 경우 상기의 질환들에 취약함이 보고되었으나 아직까지 정확한 병인기전과 NK cell 활성과의 상관관계는 불분명한 상황임. 치명적인 면역결핍질환인 반성 유전성 림프계 증식 증후군 (X-linked lymphoproliferative disease; XLP) 환자의 경우 SAP 단백질의 돌연변이로 2B4 수용체 매개 NK cell 활성화에 결함이 관찰되며 이를 통해 EBV(Epstein-Barr virus) 감염 B cell의 지속증식과 악성 B cell 림프종이 관찰됨. 본 연구과제는 NK cell 활성화 기전 연구의 새로운 접근 방법으로 XLP NK cell model을 이용하여 XLP NK cell 활성결함에 대한 세부 분자기전을 규명하고 이를 통해 XLP 질환의 병인기전에 관한 새로운 이해를 제공하고자함. 또한 2B4 수용체는 특정수용체와의 조합을 통해 강력한 synergistic 활성화를 유도한다는 본 연구자의 선행결과를 바탕으로 체계적인 NK cell synergy 결함여부 및 다른 SAP 계열 adaptor들의 역할에 대한 연구로 새로운 NK cell 활성화의 기전을 규명하는 것을 목표로 함.

□ 연구내용
NK cell의 생체 내 역할을 연구하는데 있어 가장 좋은 방법은 NK cell이 병인기전에 관여하는 질환 model을 연구하는 것임. 본 연구의 기본 아이디어는 XLP 질환의 원인 단백질로 알려진 SAP의 발현조절을 통해 human NK cell line 및 primary NK cell에서 XLP NK cell model을 구축하여 체계적이고 심도있는 NK cell 활성결함 기전을 연구하고자 함. 또한 이 결과들을 NK cell 대량 증식 system을 활용하여 실제 XLP 환자유래 NK cell에서 최종 검증‧규명하고자 함. 구체적으로 EBV-transformed B cell 및 특정 NK 수용체를 선택적으로 활성화 시키는 고유의 표적세포를 이용하여 XLP NK cell 활성 결함, 관련 신호전달경로 및 분자기전을 체계적으로 연구고자 함. 이를 통해 XLP NK cell 활성 결함의 특정 수용체 (2B4) 국한 여부, 다른 종류의 수용체 관여 여부, 2B4와 다양한 수용체 조합(e.g. NK cell synergy)의 중요성을 규명하고자 함. 최종적으로 XLP NK cell에서 SAP외에 다른 SAP 계열 adaptor (EAT-2 등)의 기능을 분석하고자 함. 이를 통해 NK cell 관련 XLP 병인기전뿐 아니라 NK cell 활성 화의 새로운 이해 증진을 도모하고자 함. 따라서 이를 바탕으로 다음과 같은 연구를 수행하고자 함.
■ XLP NK cell line model 구축 및 활성화 분석
a) Human NK cell에서 SAP 발현조절 system 확립. b) XLP NK cell model에서 활성 영향 분석. c) XLP NK cell model에서 활성화 신호전달 경로 분석. d) NK cell에 의한 EBV 감염 B cell 제거 기전 규명.
■ XLP primary NK cell model 구축 및 활성화 분석
a) Primary NK cell 배양 대량 증식 system 확립 및 XLP primary NK cell에 적용. b) XLP primary NK cell에서 칼슘 유입 및 활성 영향 분석. c) 정상 및 XLP NK cell에서 SAP 계열 adaptor 발현 분석.
■ 구축된 XLP NK cell model의 활성결함 기전 분석
a) 다양한 가계의 XLP primary NK cell 활성 결함 분석. b) XLP primary NK cell에서 활성화 신호전달 경로 분석. c) SAP 계열 adaptor 발현조절에 의한 NK cell 내 역할 및 활성 영향 분석. d) XLP NK cell의 악성 B cell 림프종 제거 활성 분석.

□ 기대효과(응용분야 및 활용범위 포함)
본 연구결과는 NK cell 활성화에 왜 NK 수용체 조합을 통한 활성화가 필수적이며 XLP 질환처럼 이에 결함이 생겼을 때 전체적인 NK cell 활성화 결함을 초래해 어떻게 EBV 지속 감염 및 악성 B 세포 림프종 발생과 연관되는 지에 관한 새로운 이해를 제시할 것임. 특히 NK cell 활성화 기전 연구가 기존의 개별 NK 수용체 중심에서 본 연구를 통해 다양한 수용체 조합을 통한 활성화 기전연구로 paradigm이 전환될 수 있는 중요한 시발점이 될 것으로 기대됨. 또한 본 연구는 NK cell의 기능결함에 따른 특정 질환에서의 역할 및 관련 NK cell 활성화 기전을 연구하는데 새로운 model을 제시할 수 있을 것으로 기대됨. 최종적으로 향후 NK cell 관련 질병의 세포학적, 임상적 현상을 보다 명확히 이해하는데 주요한 단서로 활용될 수 있으며 나아가 이를 활용한 치료법 개발에도 기여할 것임.
(출처:요약문 4p)

Abstract ▼

□ Purpose
Despite recognized role of NK cells in virus and tumor surveillance, it remains unclear causal relationship between defects in NK cells and certain disease pathogenesis. XLP is lethal genetic immunodeficiency that shows high susceptibility to EBV infection and associates with B cell ly

□ Purpose
Despite recognized role of NK cells in virus and tumor surveillance, it remains unclear causal relationship between defects in NK cells and certain disease pathogenesis. XLP is lethal genetic immunodeficiency that shows high susceptibility to EBV infection and associates with B cell lymphoma. Here, as a new approach to study NK activation mechanism, we aim to understand mechanism underlying defects in XLP NK cells with focus on NK synergy and their contribution to pathogenesis of XLP disease.
(출처:SUMMARY 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 3
• Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 4
• Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 5
• 1. 연구과제의 개요 ... 5
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 5
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 7
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 7
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 7
• Ⅲ. 연구성과 ... 9
• 끝페이지 ... 14