초록 ▼

I.연구의 최종목표
암을 암세포만의 증식으로 보는 전통적인 관점으로는 암을 이해하고 치료하는 데 한계가 있으며 암을 암세포와 암 미세환경으로 구성된 복합체로 보는 새로운 패러다임이 필요하다. 이때 암 미세환경을 구성하는 가장 중요한 세포는 암 관련 섬유아세포(cancer associated fibroblast,CAF)이며 암의 발생과 전이는 물론 항암치료에 대한 내성에도 중요한 역할을 하지만 이 세포를 조절하는 기전은 거의 알려져 있지 않다. 본 연구자는 선행연구에서 Twist1이 이 암관련 섬유아세포를 조절하는 주된 전사인자

I.연구의 최종목표
암을 암세포만의 증식으로 보는 전통적인 관점으로는 암을 이해하고 치료하는 데 한계가 있으며 암을 암세포와 암 미세환경으로 구성된 복합체로 보는 새로운 패러다임이 필요하다. 이때 암 미세환경을 구성하는 가장 중요한 세포는 암 관련 섬유아세포(cancer associated fibroblast,CAF)이며 암의 발생과 전이는 물론 항암치료에 대한 내성에도 중요한 역할을 하지만 이 세포를 조절하는 기전은 거의 알려져 있지 않다. 본 연구자는 선행연구에서 Twist1이 이 암관련 섬유아세포를 조절하는 주된 전사인자일 가능성을 확인하였으며 본 연구를 통해 Twist1의 상위 활성화 기전과 하위 조절 기전을 밝히는 것은 물론 conditional Knock out mice를 이용해 Twist1의 암관련 섬유아세포에서의 암 전이에서의 역할을 연구하고자 한다.

II. 구체적인 연구목표와 실제 수행결과
[연구목표 1]. CAF에서의 Twist1 상위 활성화 기전 연구
먼저 본 연구를 통해 20여 종의 새로운 위장관암의 CAF와 정상 fibroblast 들을 ex vivo culture함. 이들 모델을 활용하여 IL6가 CAF를 특징적을 활성화시키는 주된 상위 활성화 기전임을 in vitro실험을 통해 확인함. 또한 IL6 과발현 CAF를 쥐에 주면 종양의 진행이 훨씬 빨라짐을 확인하였고 이 과정에서 pSTAT3가 중요한 역할을 함을 밝혀냄. 또한 정상 fibroblast 배양시 산소 농도를 낮추거나 CoCl2를 주는 방식으로 hypoxia를 유도하였을 때 fibroblast에서 Twist1의 발현이 증가하고 HIF1 positive CAF가 환자의 나쁜 예후와 관련이 있음을 밝힘.
[연구 목표 2]. CAF에서의 Twist1의 하위 작용기전 연구
B-GAL staining을 통해 fibroblast의 senescence를 확인할 수 있는 assay방법을 확립하고 이를 이용해 Twist1이 CAF에서의 cellcular senescence를 늦춘다는 것을 발견함. 이 때 Twist1이 p15, p16의 발현을 억제함으로서 CAF의 노화를 억제하며 이 외에 Twist1이 CAF의 CXCL12의 발현을 증가시킨 다는 것을 발견함. CXCL12는 암세포의 증식은 물론 암미세환경으로의 염증세포 도입을 촉진하는 중요한 chemokine이며 Twist1이 CXCL12의 Promoter에 결합하여 활성화시킨다는 것을 확인함.
[연구 목표 3]. Conditional Twist1 knock-down mice를 이용한 Twist1(+) CAF의 의의 연구
원래는 b6계통의 Twist1 loxp mouse를 Balb/c 계통으로 back-cross를 통해 변환시킴. 그리고 이 마우스를 Fibroblast specific 마커인 FSP1-promoer Cre mouse (Balb/C)와 교배하여 fibroblast specific Twist1 knock out mouse모델을 확립함. 이 마우스에 Balb/C 기원의 유방암세포주인 4T1 cell을 graft하고 어떤 차이가 있는 확인하였으나 별다른 차이를 발견하지는 못 함. 이 실험결과는 4T1 cell이 워낙 잘 자라고 쥐가 일찍 죽어서 충분히 오랫동안 follow up 할 수 없기 때문으로 판단됨.

III. 본 연구의 기대효과
암세포 주변의 CAF (carcinoma associated fibroblast)는 악성 종양의 침습과 전이를 결정지을 뿐만 아니라 각종 항암제에 대한 내성을 일으키는 주 원인으로 알려져 있다. 그러나 CAF의 조절기전에 대해서는 거의 알려진 바가 없으며 본 연구를 통하여 Twist1이 CAF를 조절하는 핵심 조절인자임을 규명하였다. 본 연구는 CAF와 cancer microenvironment에 대한 이해를 깊게 했을 뿐만 아니라 이를 기반으로 한 새로운 항암 치료제의 개발과 진단체계 확립에 크게 기여할 것으로 기대된다.
(출처:요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 3
• Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 4
• 1. 연구과제의 개요 ... 4
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 4
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 5
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 7
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 7
• Ⅲ. 연구성과 ... 8
• 끝페이지 ... 9