초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
[연구목적]
1. 폐암에서 다양한 EGFR 표적항암제에 대한 암세포의 내성획득 기전을 규명하여 암 치료 기술 개발에 필요한 기반 지식을 확보하고,
2. 대사 치료제가 암세포의 특징적이고 비정상적인 대사와 항암 기전에 미치는 기전 및 역할을 규명하여, 대사 치료제가 표적항암제의 다양한 내성 요인을 극복할 수 있는 새로운 항암제로서의 가치 및 효과를 검증 함.　　　
[연구내용]
1. 다양한 (1/2/3세대) EGFR 표적항암제 내성 폐암 세포주를 구축하여 내성 획득 기전 규명
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□ 연구의 목적 및 내용
[연구목적]
1. 폐암에서 다양한 EGFR 표적항암제에 대한 암세포의 내성획득 기전을 규명하여 암 치료 기술 개발에 필요한 기반 지식을 확보하고,
2. 대사 치료제가 암세포의 특징적이고 비정상적인 대사와 항암 기전에 미치는 기전 및 역할을 규명하여, 대사 치료제가 표적항암제의 다양한 내성 요인을 극복할 수 있는 새로운 항암제로서의 가치 및 효과를 검증 함.　　　
[연구내용]
1. 다양한 (1/2/3세대) EGFR 표적항암제 내성 폐암 세포주를 구축하여 내성 획득 기전 규명
2. 구축된 EGFR 표적항암제 내성 폐암 세포주에서 메포민/후보 대사조절 물질의 내성 극복 항암 효과 분석 및 기전 규명

□ 연구결과
[EGFR 표적항암제 내성 폐암 세포주를 구축하여 내성 획득 기전 규명]
1. 1/2/3 세대 EGFR 표적항암제 (제프티닙, 아파티닙, 오시모티닙) 내성 세포주 모델 6개 구축 및 안정화: 구축된 내성 세포주는 모세포보다 훨씬 증식력 (proliferation) 및 전이력 (metastasis)이 증가되었음을 in vitro/in vivo 모델에서 확인함.
2. EGFR 표적항암제 내성 세포주 모델의 내성 획득 기전 규명: HER2/HER3 및 IGFR 활성, MET 증폭 등 기존에 알려진 기전이 아닌, antiapoptotic protein인 Bcl2의 과발현 및 Keap-Nrf2 경로를 조절하는 keap1의 돌연변이에 기인한 Nrf2 전사활성 증가로 Nrf2 전사 표적 인자들, 특히 대사관련 효소들의 과발현에 의한 새로운 내성 기전 규명.
[구축된 EGFR 표적항암제 내성 폐암 세포주에서 메포민/후보 대사조절 물질의 내성 극복 항암 효과 분석]
EGFR 표적항암제 내성 폐암 세포주 모델에서
1. 메포민은 이미 보고된 것처럼 세포증식 (proliferation), 이동 (migration), 침투 (invasion)를 저해하지만, 유전자의 불안정성 (genetic instability)은 회복하지 못하고, Keap1-Nrf-2 경로에 영향를 주지 못함을 확인 함.
2. Nrf2 저해자인 brusatol을 이용하여 keap1 돌연변이 내성 세포주에서 항암 효과를 확인 함.
3. 천연물에서 추출한 대사조절 후보 물질인 ECC는 정상세포의 생존에는 무해하지만, EGFR 표적항암제 내성 세포주에서는 매우 효과적인 항암 효과를 확인 함. 특히, EGFR 표적항암제와 동시에 처리하였을 경우 EGFR 표적 항암제의 효과를 극대화 시켜 시너지 효과를 나타냄.
[대사조절 물질의 EGFR 표적항암제 내성 극복 기전 규명]
1. Brusatol은 Nrf2의 전사활성을 억제하여 Nrf2 표적인자들의 발현을 감소시키면서, 세포사멸은 유도하지 못 하지만 세포의 증식 및 침투를 저해함을 in vitro/in vivo에서 검증함.
2. 대사조절 후보물질인 ECC는 antiapoptotic protein인 Bcl-2, Mcl-1등의 발현을 조절하여 세포사멸을 유도하고, EGFR 신호전달계를 저해하여 세포의 증식을 저해함을 규명함.

□ 연구결과의 활용계획
■ 본 연구를 기반으로 현재 가장 커다란 문제점으로 야기되고 있는 폐암 표적 항암제의 새로운 암세포 내성획득 기전을 규명하고 이해하여, 새로운 암화 제어 시스템을 구축하고 암세포의 내성획득 가능성을 예측하여 예방 및 치료방법의 개발 등에 이용될 수 있는 기술을 제공할 수 있을 것임.
■ 구축된 다양한 EGFR 표적항암제 (1/2/3 세대) 내성 세포주는 현재까지 규명되지 않은 추가적인 다양한 새로운 내성 기전 및 극복 방법을 제시할 수 있는 모델로 이용할 수 있음.
■ 특정 EGFR 표적항암제 또는 항암제 내성 세포는 다른 EGFR 표적항암제 또는 다른 항암제에도 cross-resistance를 유도하고 다른 암종에서도 유사한 기전으로 작용할 가능성이 많기 때문에, 본 연구를 통하여 규명된 내성기전 및 극복 방법은 다른 항암제 및 다른 암종의 내성 기전 및 극복 방법에 응용할 수 있음. 또한, 다른 항암제의 민감도를 선별하는데 활용하여 새로운 항암제를 개발하는 용도로 활용 될 수 있을 것임.
■ 도출된 대사조절 물질의 항암제/항암보조제로서의 활용 가능성을 지속적으로 연구할 예정.
(출처 : 한글요약문 5p)

Abstract ▼

□ Purpose & contents
[ Purpose ]
Lung cancer is one of the leading causes of cancer related death in Korea. Identification of driver mutations of EGFR in lung cancer leads us paradigm shift regarding targeted therapies. However, targeted therapy brought us new challenge which is therapy resist

□ Purpose & contents
[ Purpose ]
Lung cancer is one of the leading causes of cancer related death in Korea. Identification of driver mutations of EGFR in lung cancer leads us paradigm shift regarding targeted therapies. However, targeted therapy brought us new challenge which is therapy resistance. Therefore, this project will suggest new therapy protocol to overcome therapy resistance using metabolic drug through identification and understanding the mechanism of EGFR targeted therapy resistance.
[ Contents ]
1. Establishment and characterization of acquired resiatance mechanism of 1st/2nd/3rd EGFR-TKI resistance lung cancer cell lines
2. Study anticancer effects and mechanism of metabolic drug in EGFR-TKI resistance cell lines

□ Result
[Establishment and characterization of acquried resistance mechanism of EGFR-TKI resistance lung cancer cell line]
1. Establishment of six 1st/2nd/3rd EGFR-TKI (gefitinib, afatinib, osimertinib) resistance lung cancer cell lines: Established EGFR-TKI cells showed increased proliferation and metastatic ability more than its parental cell which is analyzed by in vitro and in vivo study.
2. Charaterization of acquired EGFR-TKI resistance mechanism: 1) Antiapoptotic protein, Bcl-2 overexpression and 2) mutation of Keap1 induced increased transcriptional activiy of Nrf2 through dysregulation of Keap1-Nrf2 pathway resulting in overexpression of various Nrf2 target genes including various metablolic enzymes
[Study anticancer effects of metformin and/or other metabolic drug in the EGFR-TKI resistance lung cancer cell lines]
Using EGFR-TKI resistance lung cancer cell lines as a model
1. Metformin showed anticancer effect by inhibition proliferation, migration and invation, but not control Keap1-Nrf2 pathway.
2. Nrf-2 inhibitor, brusatol showed anticancer effect
3. Natural extract ECC showed anticancer effect and synergistic effect with EGFR-TKI, but not in normal lung cells
[Study the mechanism of anticancer effect of metabolic drug in the EGFR-TKI resistance]
1. brusatol inhibited cell proliferation and invasion through repression of transcriptional activity of Nrf2
2. ECC induced apoptosis by inhibion of antiapoptotic proteins including Bcl2

□ Expected Contribution
■ This study can help to understand the most important problem of target therapy which is the resistance to the drug and to improve targeted therapy resistance in cancer.
■ Established EGFR-TKI resistance cell line can be used as a model to test other new anticancer drug to evaulate it.
■ Selected candidate new natural extrract ECC can be applied as new anticancer drug or supplement.
(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 3
• 연구계획 요약문 ... 4
• 연구결과 요약문 ... 5
• 한글요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 연구내용 및 결과 ... 7
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 13
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 17
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 31
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 35
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 36
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 36
• 8. 참고문헌 ... 37
• 9. 연구성과 ... 37
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 38
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 38
• 12. 기타사항 ... 39
• 별첨1 대 표 연 구 실 적 ... 40
• 별첨2 세부 목표 관련 증빙 ... 50
• 끝페이지 ... 51