초록 ▼

본 연구를 통해서 E2-EPF ubiquitin carrier protein (UCP)를 표적으로 하는 항암 선도물질 도출에 유용한 DN202050 및 DN202607 화합물이 발굴되었음. UCP 저해효과가 확인된 물질 중 DN202050 화합물은 효과가 상대적으로 양호한 물질임. DN202050 화합물의 profiling은 목표했던 target product profile 수준에는 미치지 못하지만, 비슷한 계열의 물질들이 유사한 저해효과를 보이는 결과로 볼 때 최적화 과정을 거쳐 활성이 더 우수한 물질이 발굴될 가능성이 있음. D

본 연구를 통해서 E2-EPF ubiquitin carrier protein (UCP)를 표적으로 하는 항암 선도물질 도출에 유용한 DN202050 및 DN202607 화합물이 발굴되었음. UCP 저해효과가 확인된 물질 중 DN202050 화합물은 효과가 상대적으로 양호한 물질임. DN202050 화합물의 profiling은 목표했던 target product profile 수준에는 미치지 못하지만, 비슷한 계열의 물질들이 유사한 저해효과를 보이는 결과로 볼 때 최적화 과정을 거쳐 활성이 더 우수한 물질이 발굴될 가능성이 있음. DN202607 화합물은 fragment-based lead discovery approach를 통해서 도출된 fragment hit으로부터 구조변형을 거쳐서 합성된 화합물로 활성측면에서 아직까지 목표 수준을 충족하지는 못하지만, 타겟 단백질과의 결합이 확인되었다는 점에서 DN202607은 UCP를 표적으로 하는 항암제 개발에 유용한 새로운 구조를 갖는 물질임.

( 출처 : 보고서 요약서 3p )

Abstract ▼

Purpose & Contents
We identified for the first time the oncogenicity of E2-EPF ubiquitin carrier protein (UCP). In previous study, Y051 and E737 chemicals were synthesized that selectively and effectively inhibit the enzymatic activity of UCP and thereby suppress tumor cell growth in vitro and in

Purpose & Contents
We identified for the first time the oncogenicity of E2-EPF ubiquitin carrier protein (UCP). In previous study, Y051 and E737 chemicals were synthesized that selectively and effectively inhibit the enzymatic activity of UCP and thereby suppress tumor cell growth in vitro and in vivo. However, these chemicals inhibited cytochrome p450 isozymes at submicromolar concentration. In this study,we aimed to design and synthesize lead compounds with new scaffold, which exhibit significant anticancer activity and are pharmacologically safe.
(1) Molecular design and construction of chemical library based on similarity search and SAR of UCP inhibitors, Y051 and E737.
(2) Drug design and synthesis of chemicals with new scaffolds that potentially bind to the allosteric site of E2-EPF UCP by structure-based drug design.
(3) Screening and identification of hit chemicals by using in vitro and in vivo assays that modulate the enzyme activity of UCP.
(4) Development of lead compounds by assaying in vivo antitumor activity of modified hit chemicals, and by assessing PK profile and the drug-drug interaction of them

Results
In this study, we synthesized two active chemicals with new scaffold, DN202050 and DN202607 targeting UCP. These chemicals can contribute to development of lead compounds that target UCP and have significant antitumor activity, insignificant drug-drug interaction, and less toxicity. Although it did not fulfill target product profiles which we proposed, DN202050 chemical effectively inhibited the UCP activity among other similar chemicals. The structure of DN202050 will help us to develop targeted cancer therapy.
DN202607 chemical was synthesized through modification of fragment hits identified by fragment-based drug discovery approach. This chemical did not meet target product profiles we planed. Nevertheless, because this chemical potentially binds to UCP,DN202607 is a chemical scaffold that selectively target UCP and thereby possess antitumor activity without significant drug-drug interaction.

Expected Contribution
This research outcome will lead to development of a first-in-class anticancer drug selectively targeting E2-EPF UCP and thereby contribute to technology-development of global drug in Korea. Furthermore, the development of anticancer drug targeting UCP will spare the use of targeted cancer therapeutics imported from foreign countries and enrich national wealth by exporting it.

( 출처 : SUMMARY 5p )

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• C O N T E N T S ... 6
• 목차 ... 7
• 제1장. 연구개발과제의 개요 ... 8
• 1. 연구개발 목적 ... 8
• 2. 연구개발의 필요성 ... 10
• 3. 연구개발 범위 ... 11
• 제2장. 국내외 기술 개발 현황 ... 12
• 1. Ubiquitin/proteasome 경로를 표적으로 하는 항암제 개발 연구 동향 ... 12
• 2. 약물 타겟 E2-EPF UCP의 질환관련 연구 동향 ... 13
• 제3장. 연구 수행 내용 및 성과 ... 15
• 1. 연구추진전략 및 방법 ... 15
• 2. 연구수행 내용 및 결과 ... 16
• 3. Fragment-based-lead discovery (FBLD)를 이용한 새로운 scaffold를 갖는 물질의 합성 및 활성 ... 25
• 4. X-ray 결정구조방법을 이용한 fragment hit 및 Y051의 UCP 결합 부위 조사 (그림 12-14). ... 31
• 5. Y051의 UCP 결합부위 찾기 ... 33
• 제4장. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 37
• 1. 목표 달성도 ... 37
• 2. 관련 분야 기여도 ... 37
• 제5장. 연구개발성과의 활용계획 ... 38
• 제6장. 연구 과정에서 수집한 해외 과학기술 정보 ... 40
• 1. 암 표적 치료제 개발용 타깃으로서 E2-EPF UCP의 가치 ... 40
• 2. E2 및 E3 효소를 표적으로 하는 신약개발 ... 40
• 제7장. 연구개발성과의 보안등급 ... 41
• 제8장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 42
• 제9장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전 조치 이행 실적 ... 43
• 1. 연구실 안전 조치 이행 계획 ... 43
• 2. 유전자변형생물체 (LMO) 연구시설 및 수입신고 현황 ... 43
• 제10장. 연구개발과제의 대표적 연구 실적 ... 44
• 제11장. 기타 사항 ... 45
• 제12장. 참고 문헌 ... 46
• 끝페이지 ... 48