초록 ▼

연구의 목적 및 내용
약물중독과 음식중독은 강박성 행동장애 정신질환으로서 도파민 신경회로가 그 병리기전에 관여한다고 알려져 있으나 현재까지 뇌의 보상회로에서 도파민 D2 수용체의 결합신호가 감소함과 D2 수용체의 유전자 다형성만 알려진 상황임. 본 연구에서는 뇌 대사체 분석과 함께 도파민의 보상회로 조절기전 연구를 통하여 음식중독과 약물중독의 병인 규명 및 관련 뇌질환인 신경 정신 질환의 제어 및 질환 마커 발굴의 원천기술을 확보하고자 함.

1단계: 음식 및 약물중독의 뇌 질환 회로 규명 및 뇌 대사체 분석

연구의 목적 및 내용
약물중독과 음식중독은 강박성 행동장애 정신질환으로서 도파민 신경회로가 그 병리기전에 관여한다고 알려져 있으나 현재까지 뇌의 보상회로에서 도파민 D2 수용체의 결합신호가 감소함과 D2 수용체의 유전자 다형성만 알려진 상황임. 본 연구에서는 뇌 대사체 분석과 함께 도파민의 보상회로 조절기전 연구를 통하여 음식중독과 약물중독의 병인 규명 및 관련 뇌질환인 신경 정신 질환의 제어 및 질환 마커 발굴의 원천기술을 확보하고자 함.

1단계: 음식 및 약물중독의 뇌 질환 회로 규명 및 뇌 대사체 분석
-도파민성 신경회로의 중격의지핵 및 편도체 특이적 도파민 수용체 D2R knockdown을 통한 D2R 수용체의 감소 후 강박적 음식 중독 행동분석 코카인과 같은 중독성 약물에 의한 약물중독 분석

-도파민성 신경회로의 보상회로에 중요한 NAc 및 Amygdala 특이적 도파민 수용체 D2R knockdown을 통한 D2R 수용체의 감소 후, 코카인과 같은 중독성 약물에 의한 약물중독 분석

-도파민성 보상회로 비정상적 기능에서의 뇌 대사체 분석: 도파민성 보상회로의 비정상적 기능을 보이는 신경질환인 음식 중독 및 약물 중독, 또한 관련 강박적, 혹은 충동성 행동장애 질환의 동물 모델에서의 뇌 대사체 분석

2단계: 음식 및 약물중독의 뇌 대사체 분석을 통한 질환 마커 발굴
- 광유전학 및 다양한 유전자 조작 동물 모델을 이용하여 발굴된 대사체 인자를 통한 음식 및 약물중독에 대한 조절 탐색

- 발굴된 뇌 대사체 인자 혹은 회로의 기능조절을 통한 음식 및 약물중독에 대한 질환제어 전략 수립 및 질환 진단 마커 등을 발굴하는 원천기술 확보

연구개발성과
1. 논문 : Ja-Hyun Baik. Dopamine signaling in food addiction: role of dopamine D2 receptors. BMB Rep. 2013. Nov; 46(11):519-26 (IF, 2.782)

2. 논문 : Shelly Sooyun Song, Byeong Jun Kang, Lei Wen, Hyo Jin Lee, Hye-ri Sim, Tae Hyong Kim, Sehyoun Yoon, Bong-June Yoon, George J Augustine and Ja-Hyun Baik, Optogenetics reveals a role for accumbal medium spiny neurons expressing dopamine D2 receptors in cocaine-induced behavioral sensitization, Frontiers in Behavioral Neuroscience 2014 Oct 13;8:336. doi: 10.3389/fnbeh.2014.00336. (IF, 4.16)

3. 특허출원 [뉴런 특이적 도파민 수용체 D2형 유전자 적중 마우스 및 그 제조방법] 출원 번호:10-2015-0096638 발명자: 백자현 강병준

연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
· 본 연구 과제는 현대 정신질환의 중요한 중독질환을 음식과 약물중독의 공통점을 가지고 있는 도파민성 신경회로를 중점으로 분자 및 세포, 또한 시스템적인 접근은 물론 뇌대사체 분석을 통한 차별화된 중추신경계 신호연구로서 보다 핵심적이고 차별화된 중추신경계에서의 도파민성 병리 기전 조절을 규명함은 물론, 관련 질환의 치료 약제 개발에 있어 차별화된 target molecule을 제공하게 될 것임.

·본 연구가 성공적으로 진행된다면 환자의 혈액에서의 도파민성 신경질환에 관련된 스트레스, 약물중독, 정신분열증, 사회공포증 등과 같은 신경질환의 질환 마커 발굴에도 적용할 수 있을 것이라 예상됨.

· 실제로 최근 뇌질환에서도 뇌 척수액과 같이 제한적인 환자의 biomaterial 보다는 혈액이나 요와 같은 access가 보다 편리한 biomaterial 에서 보다 쉽게 질환 마커 및 진단 물질로 사용할 수 있는 대사체을 발굴하고자 하는 경향으로 본 연구는 뇌질환에서의 새로운 대사체 발굴에서 선도적인 역할을 한다고 할 수 있음. 특히 발굴된 대사체 물질은 뇌의 이미징에도 활용 될 수 있어 진단 분석기술에 중요한 원천 기술 확보가 될 수 있음

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose & Contents
Dopamine is the main catecholamine in the brain and serves important regulatory role in diverse neural functions and is involved in a variety of psychiatric disorders including drug abuse, schizophrenia, depression. To identify the specific behavioral and physiological target o

Purpose & Contents
Dopamine is the main catecholamine in the brain and serves important regulatory role in diverse neural functions and is involved in a variety of psychiatric disorders including drug abuse, schizophrenia, depression. To identify the specific behavioral and physiological target of this crucial player of drug addiction and food addiction, we propose here to examine the DA circuit involved in drug addiction and food addiction. As well, we propose to investigate the metabolic profiling of brain mesolimbic DA system form animal models of drug addiction and food addiction using D2R knockout mice (D2R-/- mice), D2R flox mice but also by employing the optogenetics approaches. Understanding the metabolic marker of DA system in these disease models will shed light on the elucidation of molecular basis of compulsive, reward related addiction behaviors.

Results
Drug addiction
-Optogenetic activation of Dopamine D2 receptor(D2R) expressing medium spiny neurons(D2R-MSNs) in the Nucleus Accumbens(NAc) during the development and relapse of drug addiction does not affect the drug addictive behaviors.
-Optogenetic activation of D2R-MSNs in the NAc during the drug withdrawal period attenuate the relapse after cessation of drug abuse.
-Optogenetic inhibition of D2R-MSNs in the NAc does not affect the drug addictive behaviors.
-The D2R-MSNs in the NAc form local inhibitory circuits within the NAc
-The metabolic profiling of addiction-models reveals the metabolic marker of cocaine addiction.
-The knockdown of D2R in the Central Amygdala(CeA) does not affect the drug addictive behaviors.

-Optogenetic activation of D2R expressing neurons in the CeA during the development of drug addiction strengthen the reaction to the cocaine in the relapse after cessation of drug abuse.

Interaction between food addiction and drug addiction in dopamine pathway After food addiction inducing step, D2R knock out(D2R -/-) mice behave more compulsively than WT mice when offered palatable food. And, D2R -/- mice offered palatable food are most sensitive in cocaine between all group of mice(No significant).

After withdrawal period, D2R -/- mice still act more compulsively than WT mice when offered palatable food. And, palatable food offered D2R -/- mice are more sensitive in cocaine than WT mice and normal food offered D2R -/- mice.

Expected Contribution
The results about the role of D2R in relapse of drug addiction could proper the new target of development of addiction medicine.

The metabolic profiling of addiction-models could proper the new target of development of addiction medicine.

By learning interaction between food addiction and drug addiction in dopamine reward system, we can develop the medicine that cure addiction.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 목차 ... 6
• 제1장. 연구개발과제의 개요 ... 7
• 1. 연구개발 목적 ... 7
• 2. 연구개발의 필요성 ... 7
• 3. 연구개발 범위 ... 7
• 제2장. 국내외 기술 개발 현황 ... 8
• 제3장. 연구 수행 내용 및 성과 ... 11
• 제4장. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 64
• 1. 목표 달성도 ... 64
• 2. 관련 분야 기여도 ... 64
• 제5장. 연구개발성과의 활용계획 ... 67
• 제6장. 연구 과정에서 수집한 해외 과학기술 정보 ... 68
• 제7장. 연구개발성과의 보안등급 ... 71
• 제8장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 72
• 제9장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전 조치 이행 실적 ... 73
• 제10장. 연구개발과제의 대표적 연구 실적 ... 75
• 제11장. 기타 사항 ... 76
• 제12장. 참고 문헌 ... 77
• 끝페이지 ... 80