초록 ▼

[1차 연도]
○ In silico QSAR tool에 의한 의약품 불순물 유전독성 평가는 2014년 ICH M7가이드라인에서 제시한 바, 이에 대응한 국내 기반을 다지고자 본 과제를 수행할 필요가 있음.

- 특히 의약품 불순물의 양은 micro gram scale이므로, 이를 정제하여 구조해석까지 가능하더라도 독성시험을 수행할 수 없는 한계가 있다. 이 경우 QSAR tool을 사용하여 유전독성 유무를 예측하는 일은 이약품의 품질향상에 크게 기여할 것이다.

- 1차년도는 NIHS, NIH 등 일본,

[1차 연도]
○ In silico QSAR tool에 의한 의약품 불순물 유전독성 평가는 2014년 ICH M7가이드라인에서 제시한 바, 이에 대응한 국내 기반을 다지고자 본 과제를 수행할 필요가 있음.

- 특히 의약품 불순물의 양은 micro gram scale이므로, 이를 정제하여 구조해석까지 가능하더라도 독성시험을 수행할 수 없는 한계가 있다. 이 경우 QSAR tool을 사용하여 유전독성 유무를 예측하는 일은 이약품의 품질향상에 크게 기여할 것이다.

- 1차년도는 NIHS, NIH 등 일본, 미국의 유전독성 자료 총 700여개의 화합물에 대하여mol파일을 정리, 물리 화학적 정보를 정리하여 이를 QSAR tool로 많이 사용되는 Derek, OECD Toolbox, Ultracase, Sarah등의 프로그램 조합을 검증하여 예측율이 높은 Derek과 Ultracase, Derek과 Sarah의 조합을 도출함. 특히 무료 프로그램인 OECDToolbox는 단독으로 Derek과 비교할 만큼 예측율이 높아 차후 QSAR tool로서 국내도입을 추진하고자 함.

- 특히, Derek, OECD Toolbox, Ultracase, Sarah는 Negative predictability(즉, 프로그램이 negative로 예측한 것이 실제 negative일 확률)를 기준으로 판정할 때, 90%이상의 우수한 예측율을 나타내 실제 활용이 가능하다.

- QSAR program 평가를 위하여 국내외 자료를 총합하여 Test Set를 마련하였다. 국립환경과학원(527 품목), NIHS (331품목), Toxnet (401품목)의 자료를 활용하면 신규 프로그램의 예측율 평가에 활용할 수 있을 것이다. - 실제로 미국약전을 근거로 의약품 불순물(114품목)을 마련하여 활용성을 증명하였다.

- 한편 무료 프로그램인 OECD Toolbox에 대한 평가를 수한 결과, Derek과 유사한 예측율을 나타냄에 따라 이 프로그램은 국내 활용에 유리할 것임.

○ In silico 분석 프로그램 사용 가이드 제작
- Derek, OECD Toolbox, Ultracase, Sarah각 프로그램의 사용법 및 활용예시를 ppt로 제작하여 해설을 덧붙여 쉽게 in silico 프로그램을 필요시 사용할 수 있도록 사용가이드를 제작 완료함

[2차 연도]
○ 의약품 허가자료 심사 시 활용방안을 마련하기 위하여 ICH M7가이드라인에서 제시한 TTC값과 Less-Than-Lifetime(LTL)값에 근거한 의약품 제조과정에서의 불순물 허용기준을 책정함.

- 임상시험약의 임상시험 단계별(14일 이내 1상, 2a상, 2b상, 3상) 투여기간에 따른 허용기준치(LTL값)를 근거로 하여 의약품(API)의 1일 최대투여량을 알고 있다면 불순물의 1일 허용섭취량은 국내외 database에서 CAS넘버로 찾아들어가 산정할 수 있다.

- 예를 들어 CPDB에서 CAS 넘버로 불순물의 TD50값으로부터 불순물의 1일 허용섭취량을 산출할 수 있다. 특히 의약품 불순물은 합성에 이용되는 alkylating agent, aromatic amines, aromatic nitro compounds가 많기 때문에 적용대상을 좁힐 수 있다.

- 원료 합성공정 단계 소요되는 화합물 list 전부를 QSAR tool에 적용하여, 우선 유전독성 양성 화합물을 도출한다. 이중 class 1, 2에 해당하는 불순물은 이미 DB에 있는 TTC값을 적용(default TTC)한다. class 3에 대해서는 Ames test로 재검증하여 양성이면 class 2, 음성이면 class4로 산정한다. class 4,5는 이미 음성임이 알려져 있으므로 기존 가이드라인 ICH Q3A, Q3B로 단순불순물로서 관리하면 된다.

- 허가심사 예시 자료를 작성하여, 실제 QSAR로 양성이 나온 화합물의 처리방법을 본문에 기술하였다.

○ 독성이 큰 ‘의약품 합성/제조공정에서 사용할 가능성이 있는 물질에 대한 위해평가 기반구축이 중요하다. 왜냐하면 의약품 합성시 합성수율을 높이려고 또는 합성단계를 단축하여 비용단축을 하는 경우가 자주 있다. 이 경우, 의약품합성에 사용될 우려가 있는 독성이 큰 ‘의약품 합성/제조공정에서 사용할 가능성이 있는 물질를 따로 관리하는 방안을 마련하는 것이 바람직하다.
- 본 연구결과, CPDB에서 ‘의약품 합성/제조공정에서 사용할 가능성이 있는 물질 41품목 TD50 자료 정리하고, 자료로 제시한 TD50에서 ‘의약품 합성/제조공정에서 사용할 가능성이 있는 물질의 허용섭취량(AI) 산출하여 유전독성 알려진 ‘의약품 합성/제조공정에서 사용할 가능성이 있는 물질 66품목 TD50 자료를 정리하였다. 이는 ICH M7가이드라인 추보에서도 유사한 방법으로 특정화합물에 대한 ADI값을 따로 제시하는 것과 같은 취지이다.

- 차후 의약품불순물로서 출현할 우려가 있는 16종 ‘의약품 합성/제조공정에서 사용할 가능성이 있는 물질자료 신규 확보하여 제시하였다. 종합하면, 본 연구를 통하여 국내 처음으로 ICH M7대응 자료를 제시하였으며, 각 프로그램을 사용하여 평가, 사용방법을 숙지하였으며, 무료프로그램 OECD Toolbox를 국내에 유용하게 활용할 수 있는 근거를 제시함.

(출처 : 국문 요약문 6p)

Abstract ▼

[1st year]
in silico genotoxicity evaluation method and their basic knowledgement
- search data from the database including EINECS, TOXNET derek, sarah, toolbox, caseultra OECD toolbox were evaluated for predictability
- OECD tool box is free software that will be easily used in Korea
-

[1st year]
in silico genotoxicity evaluation method and their basic knowledgement
- search data from the database including EINECS, TOXNET derek, sarah, toolbox, caseultra OECD toolbox were evaluated for predictability
- OECD tool box is free software that will be easily used in Korea
- The program manual was made on each step-by step process

[2nd year]
- in silico experimental data will be used for drug impurities genotoxicity evaluation and categorized.(TTC-TD50, and ADI calculation)
- From LTL exposure, ADI will be calculated
- strong genotoxic compounds characterization and make a set of their data for drug impurities

(출처 : Summary 8p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 용역연구개발과제 최종보고서 ... 2
• 제출문 ... 3
• 목차 ... 4
• Ⅰ. 총괄연구개발과제 요약문 ... 6
• 국문 요약문 ... 6
• Summary ... 8
• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 10
• 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 10
• 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 42
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 51
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 143
• 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 144
• 제6장 총괄참고문헌 ... 145
• 제7장 총괄첨부서류 ... 145
• 끝페이지 ... 564