보고서 정보
주관연구기관 |
한국바이오연구조합 |
연구책임자 |
박순재
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2017-01 |
과제시작연도 |
2015 |
주관부처 |
산업통상자원부 Ministry of Trade, Industry and Energy |
등록번호 |
TRKO201800039521 |
과제고유번호 |
1415142022 |
사업명 |
바이오의료기기산업핵심기술개발 |
DB 구축일자 |
2018-11-03
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키워드 |
항체.바이오베터.항암.항염증.기반기술.클라우딘.항체치료제.난소암.혈관생성.Antibody.Bio-Better.Anti-cancer.Anti-intlammatory.Platform technology.Claudin.Antibody.Ovarian cancer.Angiogenesis.Dll-4.Avastin.
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초록
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□ 핵심기술
◦ 1세부과제(주관기관 : 한남대학교 산학협력단)
- ICH Guideline에 따라 검증이 완료된 바이러스 안전성 검증기술, 항체의약품 물리화학적 특성분석 기술, 면역원성 검증기술
◦ 2세부과제(주관기관 : ㈜알테오젠)
- 기존 약물접합 기술의 단점을 극복하여 항체의 특정 위치에 항암 화학약물을 위치 특이적으로 약물을 접합한 항체-약물 접합체
◦ 3세부과제(주관기관 : 한올바이오파마㈜)
- 항체의약품의 주요 활성부위만 절단하여 분자크기를 최소화하는 항체단편화와 안정성 및
□ 핵심기술
◦ 1세부과제(주관기관 : 한남대학교 산학협력단)
- ICH Guideline에 따라 검증이 완료된 바이러스 안전성 검증기술, 항체의약품 물리화학적 특성분석 기술, 면역원성 검증기술
◦ 2세부과제(주관기관 : ㈜알테오젠)
- 기존 약물접합 기술의 단점을 극복하여 항체의 특정 위치에 항암 화학약물을 위치 특이적으로 약물을 접합한 항체-약물 접합체
◦ 3세부과제(주관기관 : 한올바이오파마㈜)
- 항체의약품의 주요 활성부위만 절단하여 분자크기를 최소화하는 항체단편화와 안정성 및 결합력 증진을 위한 단편분자 개량기술
◦ 4세부과제(주관기관 : 에이비온㈜)
- 펩타이드 합성과 Modification, Phage Library screening 및 Hybridoma 기술을 이용한 막투과 단백질 target antibody 개발 및 modification 기술
◦ 5세부과제(주관기관 : 한화케미칼㈜ 중앙연구소)
- 항암 타겟인 Dll4와 VEGF 에 대한 이중 타겟 항체로 효능은 우수하면서 부작용을 줄인 신규 항암 이중항체 의약품 제조 기술
◦ 6세부과제(주관기관 : 메타볼랩㈜)
- IgG1-ScFv 형태의 단일클론 항체를 적용하여, 주관기관이 보유한 Humira 중쇄 불변영역의 C-말단에 10E clone의 중쇄가변영역과 경쇄 가변영역을 linker로 연결한 scFv form으로 융합한 형태인 이중특이항체
□ 최종목표
◦ 항체 특성분석 기반기술 구축 및 분자재설계를 통한 항체 바이오의약품 개발(항체신약, 바이오베터 등)
- ICH Guideline에 따라 검증이 완료된 항체 특성분석 기반기술 개발, 표준화 및 지원 체계 구축(CRO 서비스 기반구축 및 과제기간 내 5건 이상의 수탁 분석 실적 달성)
- 항체 개량과정을 통해 기존 제품 대비 목표 성능이 2배 이상 향상된 항암 및 항염증 항체 바이오베터 의약품 개발
- 질환관련 (비)단백질 타겟 항체신약 개발
- 신규 항체 포맷 기반 및 IgG 포맷 기반 이중 타겟 항체신약 개발
◦ 세부과제별 최종 개발목표
- (1세부) 항체바이오베터 개발을 위한 항체특성분석 기반기술 개발(최종목표 : ISO인증 CRO 구축)
- (2세부) 항체-약물 접합체 기술을 이용한 허셉틴 바이오베터 의약품 개발(최종목표 : IND 제출)V
- (3세부) 아미노산 치환기술을 통한 엔브렐 단편 분자개량 및 이를 이용한 국소염증질환 치료용 항체 바이오베터 개발(최종목표 : IND 승인)
- (4세부) 난소암 질환관련 단백질 타깃 항체신약의 개발(최종목표 : IND 제출)
- (5세부) 혈관 생성을 억제하는 항암 이중타겟 신규항체 개발(최종목표 : IND 제출)
- (6세부) 류마티스관절염 치료제로서 IgG 포맷 기반 항 TNF-α/CXCL10 이중 타겟 항체 신약 개발(최종목표 : IND 제출)
□ 개발내용 및 결과
◦ 총괄과제(주관기관 : 한국바이오연구조합)
- 총괄주관기관의 경우, 상기 6개 세부과제의 기술개발을 총괄지원/관리하기 위해 하기 활동을 수행함.
1) 회의체 운영
① 실무위원회 운영 : 총 13회
② 운영위원회 운영 : 총 4회
2) 기술교류/사업화 촉진 지원
① 워크샵 운영 : 총 5회
② 결과발표회 운영 : 총 3회
③ R&D/사업화사례 공개세미나 개최 : 총 1회
3) 실무자 교육 시행
① 실무자 대상 교육 운영 : 총 1회
4) 정보수집/교류 활동
① 컨퍼런스 등 참석 : 총 9회
◦ 1세부과제(주관기관 : 한남대학교 산학협력단)
- 외래성/내인성 바이러스 안전성 평가법 개발 및 시험법과 시스템 검증, SOP 작성 총 29건
- 소유래 원료물질로부터 오염 가능한 바이러스 PCR 검출시험법 개발 및 시험법과 시스템 검증, SOP 작성 총 7건
- 돼지유래 원료물질로부터 오염 가능한 바이러스 PCR 검출시험법 개발 및 시험법과 시스템 검증, SOP 작성 총 4건
- 사람유래 원료물질로부터 오염 가능한 바이러스 PCR 검출시험 개발 및 시험법과 시스템 검증, SOP 작성 총 6건
- 바이러스 불활화/제거 검증시험법 개발 및 시험법과 시스템 검증, SOP 작성 총 37건
- 항체의약품 물리화학적 기초특성분석법 개발 및 시험법과 검증, SOP작성 총 10건, 보고서 총 15건
- 물리화학적 고급특성분석법 개발 및 시험법과 검증보고서, SOP작성 총 12건, 보고서 총 8건
- 물리화학적 특성분석 검증시험법 확립과 자동화 시스템 구축, SOP작성 총 2건, 특허등록 1건, 프로그램 등록 5건
- 항체의약품 물리화학적 특성분석법 CRO서비스 기반구축(항체의약품 특성분석 5건, 허가자료 작성 4건)
- ISO9001(품질경영시스템 인증) QA135014 획득 외
◦ 2세부과제(주관기관 : ㈜알테오젠)
- 항체-약물 접합체에서 항체는 높은 항암 세포독성을 갖는 화학 합성약물을 암세포에만 특이적으로 전달하는 역할을 하는데, 기존 항체-약물 접합체는 합성 약물이 항체에 위치 비특이적으로 접합되어 항체 자체의 안정성이 떨어지고, 결과적으로 생체 내에서의 안전성도 떨어짐.
- ㈜알테오젠에서 개발한 NexMabTM을 기반으로 한 항체-약물접합체는 위치 특이적으로 약물을 접합함으로써 항체 자체의 안정성을 유지시켜 생체 내 안정성을 크게 개선하는 효과를 나타냄.
◦ 3세부과제(주관기관 : 한올바이오파마㈜)
- 항 TNF 항체 단편화와 분자개량으로 국소 투여 시, 높은 조직 침투력과 분포율을 나타내는 항체 바이오베터 물질 확보
- 생산 및 분석 기술 개발과 GMP 생산 규모로의 scale-up
- 점안액에 대한 제제 기술 개발과 비임상 연구
- 점안제 임상 시험을 위한 프로토콜 개발 및 IND 승인
◦ 4세부과제(주관기관 : 에이비온㈜)
- Phage display를 통하여 claudin mimetic peptide와 affinity를 가지는 scFv candidate를 도출하였으며 Flow cytometry로서 naive claudin과의 affinity를 검증하였음.
- 또한 ELISA 및 SPR을 이용하여 탐색항체의 affinity를 정성/정량적 측정을 하였으며 다른 claudin family와의 cross reactivity를 확인하여 claudin3/4와의 높은 specificity를 확인함.
- Candidate 중 특히 specificity가 높은 whole IgG 항체는 특성분석을 진행함과 동시에 생산 세포주를 구축하여 대량 생산 및 정제 조건을 수립하였음.
- 이밖에 추가적인 항체 효능을 증진시키기 위하여 ADC와 같은 항체 modification을 진행하였으며 약물로 개발되었을 때를 대비한 stability test 등을 진행하고 있음.
◦ 5세부과제(주관기관 : 한화케미칼㈜ 중앙연구소)
- VEGF 결합 부위의 경우 이미 다양한 암 환자군에 투여되며 항암 치료제로 각광을 받고 있는 Genentech 사의 Avastin(bevacizumab)의 biosimilar backbone을 이용해 Dll4 항원에 대한 결합력이 가장 강한 single-chain Fv(scFv) 후보 물질들을 탐색하여 IgG-scFv 형태의 이중 타겟 항체를 도출하였음.
- 다양한 in vitro/in vivo assay를 통해 도출된 HD105 이중타겟 항체가 각각의 단독 항체들과 유사하거나 보다 우수한 활성을 가지고 있음을 확인하였고 제품화 가능성을 타진하기 위해 이중항체 발현 CHO 세포주 개발, pilot 규모의 배양/정제 공정 수립, 이중항체 quality control을 위한 기준 및 시험법 확립 등을 완료함.
- 원숭이 비임상 시험 완료를 통해 이중항체의 생체내 약동학(PK, pharmacokinetics) 및 독성(TK/toxicokinetics) 동태를 파악 분석하여 향후 임상 시험에 응용하고자 하였는데, Pilot 규모에서 1 g/L의 발현량(titer)을 유지하여 65%의 수율/95%이상의 순도를 가지는 이중항체 생산 공정을 확보하였고 원숭이 비임상시험에서는 심각한 독성을 나타내지 않았음.
◦ 6세부과제(주관기관 : 메타볼랩㈜)
- TNF-α 및 CXCL10에 대해 결합력, 발현율이 우수한 이중특이항체 발굴하였으며, 발굴 항체의 친화력과 발현율을 최적화하고 항체의 타겟 특이성과 결합력을 분석함.
- 구축한 시험법들을 통해 항체가 타겟을 효과적으로 억제하는 것을 증명함.
- 면역원성을 제거하여 비임상시험에 적합한 항체생산 및 정제를 진행하였고, 초기 생산공정을 개발함.
- 동물모델로 효능평가를 수행하여 Humira®보다 증가된 효능을 확인하였으며, 美FDA에서 류마티스 관절염에 대한 인간 항체 평가모델로 권고한 인간화 TNF 마우스 모델로 효능을 평가한 결과 Humira® 대비 효능이 증가되는 것을 확인함.
- 생산 세포주 개발 및 세포주 은행 확립을 완료하였고, 영장류 모델을 이용한 독성시험과 설치류를 이용한 안전성 약리시험을 진행하여 안전성에 이상이 없음을 확인하였고, 항체의 물리화학적 특성 분석이 완료하였으며, IND 자료화를 진행함.
□ 기술개발 배경
◦ 1세부과제(주관기관 : 한남대학교 산학협력단)
- 항체 바이오베터를 비롯한 동물세포유래 단백질의약품, 치료용 항체, 혈장유래 단백질의약품, 줄기세포 또는 체세포유래 의약품, 동종 또는 이종 조직을 이용한 조직공학제제와 같은 바이오의약품의 산업화 과정에서 비임상 안전성 검증 자료확보는 허가․등록을 위해 필수적임.
- 국내에 비임상 독성시험 관련 안전성검증 연구대행기관(CRO)으로 안전성평가연구소, 바이오톡스텍, 캠온 등과 같은 국립 및 민영 기관이 있으나, 불순물 관련 안전성 검증 CRO는 존재하지 않음.
- 바이오시밀러 및 단백질 신약이 항체치료제와 같이, 갈수록 거대하고 복잡한 구조로 발전하고 있어, 보다 정밀한 고성능 분석장비를 사용한 분석법 개발이 필요한 상황임.
- 허가기관인 유럽의 EMA의 가이드라인에 의하면 전임상 단계, 즉 동물을 이용한 면역원성 예상 실험은 일반적으로 필요하지 않지만, 새로운 기술을 고려할 것을 권고하고 있으며,반복독성 항목의 하나로 항체의 측정을 요구하고 있음. 특히 바이오시밀러와 대조약의 동등성과 공정변화에 따른 동등성 입증 항목의 하나로 항체 반응성의 비교를 요구하고 있는 실정이며, 제품 판매 이후에도 면역원성에 대한 Risk Management Plan(RMP)을 요구하고 있는 실정이므로 이를 대비하기 위한 면역원성 검증 시스템이 필요함.
◦ 2세부과제(주관기관 : ㈜알테오젠)
- 유방암이나 위암에 많이 발현되는 HER2를 타깃으로 한 기존의 항체-약물 접합체는 높은 가격 및 위암에서의 낮은 항암효과 등의 문제점을 개선시킬 수 있는 항체-약물 접합체의 개발 필요성이 존재하는데, ALT-P7이 가지고 있는 높은 안전성과 Kadcyla에 비하여 월등히 높은 항암 효과를 고려할때, 유방암 뿐 아니라 현재 뚜렷한 표적 치료제가 없는 위암에서도 높은 치료효과를 기대할 수 있음.
◦ 3세부과제(주관기관 : 한올바이오파마㈜)
- 항 TNF 항체 의약품은 다양한 질환영역에서 뛰어난 임상학적 효과를 나타내고 있으며, 이를 바탕으로 적응증 영역을 확장해 나가고 있음.
- 그러나, 피하 또는 정맥주사의 전신 투여로 주요 염증발생부위에 약물이 집중적으로 작용하지 못하고 전신적으로 작용함으로써 심각한 부작용의 발생 위험을 가지고 있음.
- 특히, 큰 분자량으로 인해 조직 분포율이 매우 낮아서, 눈,소화관 및 피부 등에 발생하는 국소염증질환의 병변으로는 효율적으로 전달되지 못하기 때문에 충분한 효과를 내기 위해 고용량을 사용하게 되어 전신 부작용이 더욱 증가하게 되는 한계점을 지니고 있음.
- 따라서, 국소 투여시 높은 조직 침투력 및 분포율을 나타내며 전신적인 노출은 감소시킬 수 있는 새로운 항 TNF 항체 의약품의 개발 필요성이 대두됨.
◦ 4세부과제(주관기관 : 에이비온㈜)
- 현재까지 난소암은 기존에 시판중인 화학항암제의 병용투여나 또는 절개술을 이용한 제거수술만이 이루어지고 있음.
- 이는 항암제로 인한 부작용, 수술로 인한 환자의 고통을 증가시키는 결과로 나타나고 있음.
- 그러나 humanized monoclonal antibody 기반의 표적치료제는 부작용도 거의 없을 뿐 아니라 암세포에 특이적으로 반응하는 높은 수준의 치료효과가 기대됨.
◦ 5세부과제(주관기관 : 한화케미칼㈜ 중앙연구소)
- 세계 여러 연구기관이나 제약사들이 보다 효과적인 신생 혈관 억제제 개발을 위한 새로운 타겟에 대한 연구를 활발하게 진행하고 있으며 본 과제의 이중항체의 한 타겟인 Dll4 역시 이러한 새로운 타겟 후보 가운데 하나로 알려져 있음.
- 기존의 VEGF/VEGFR 신호 전달 경로가 미치는 암의 신생혈관 생성에 작용 기전과는 다르게 Dll4 억제제는 기능성이 없는 혈관 생성을 보다 많이 유도하여 결국에는 암조직의 산소와 영양분 공급을 차단하는 독특한 기전을 가지고 있으며,아울러 Dll4 차단이 VEGF 억제제의 항암효과를 더욱 증대시켜 준다는 연구보고 및 암조직내 Dll4 발현 정도가 높을수록 암환자의 예후가 좋지 않다는 결과들이 여러 다양한 암종에서 밝혀지고 있음.
- 이와 같은 연구 결과들은 Dll4와 VEGF를 함께 억제하였을 경우 각각의 항원을 단독으로 차단하였을 때보다 더욱 효율적으로 암 성장을 억제하여 치료할 수 있는 가능성을 강력히 시사하고 있음.
◦ 6세부과제(주관기관 : 메타볼랩㈜)
- TNF-α를 단독으로 억제하는 기존의 약물은 제한된 일부환자에게서만 그 효능을 나타나고 있음.
- 최근 TNF-a이외에 추가적인 타겟의 억제에 대한 필요성이 증가되고 있으며, 이중의 타겟을 위한 2개 항체를 이용한 접근방법은 개발비용을 감당하기 어려워 현실성이 떨어지며, 따라서 단일항체가 이중타겟을 억제하는 기술을 개발하기로함.
□ 핵심개발 기술의 의의
◦ 1세부과제(주관기관 : 한남대학교 산학협력단)
- 국내에는 전무한 국제 수준 바이오의약품 안전성 검증 연구대행기관(CRO) 시스템 구축을 통한 국내 기술개발 자립 토대 마련이 가능함.
◦ 2세부과제(주관기관 : ㈜알테오젠)
- 위치 특이적 접합 기술을 이용하여 기존의 항체-약물 접합체가 가지고 있는 기술적 한계를 극복한 NexMabTM 기술은 다른 적응증에 대한 항체에도 일반적으로 적용할 수 있는 플랫트폼 기술로써 그 적응 범위가 매우 넓음.
- 특히, 표적 치료제가 없는 위암에서는 매우 높은 시장 가치를 인정받을 것으로 예상됨.
◦ 3세부과제(주관기관 : 한올바이오파마㈜)
- 항 TNF 항체 의약품의 주요 활성 부위만 절단하여 분자 크기를 최소화한 항체 단편 분자 신규 개발
- 항체 단편의 안정성 및 결합력 증진을 위한 단편 분자 개량 원천 기술 확보
- 타 국소염증질환에 대한 적응증 확대 가능
◦ 4세부과제(주관기관 : 에이비온㈜)
- 난소암의 경우, 특별한 치료제가 개발되지 않아 이미 시판중인 항암제의 병용처리나 절제술을 통하여 치료하고 있는 실정임.
- 이에 난소암의 biomarker로 사용할 수 있는 claudin protein을 타깃팅 하는 monoclonal antibody 기반의 난소암치료제 개발 성공 시 기존 항암제를 대체할 수 있을 뿐만 아니라 절제술의 감소로 인하여 환자의 고통을 줄여줄 수 있다는 장점을 가지고 있음.
- 많은 부분 수입에 의존하고 있는 난소암치료제시장에 있어서 개발 성공 시 수입대체의 효과뿐만 아니라 역으로 수출증대에 기여할 수 있다고 사료됨.
◦ 5세부과제(주관기관 : 한화케미칼㈜ 중앙연구소)
- 본 과제의 이중항체는 신규한 물질로서 다른 경쟁사의 이중행체 포맷에 비해 생산성 및 배양/정제 공정 측면에서 제품화에 보다 유리할 것으로 예상됨.
◦ 6세부과제(주관기관 : 메타볼랩㈜)
- TNF-α를 타겟으로 하는 항체는 수종이 개발되어 상용화되었으나 TNF-α와 동시에 또 다른 중요한 타겟(예, CXCL10)을 억제하는 항체는 본 과제에서 처음 시도되는 기술로써, 이중타겟항체 개발은 상당한 높은 기술을 요구하지만 우선 기술을 확보가 성공하게 되면 기술적 우위의 선점을 기대 할 수 있으므로, 기술적 파급효과가 매우 높음.
- 한편, 이미 개발된 타겟을 조합하는 방식으로 신규 타겟에 비해 성공 가능성이 상대적으로 높은 장점이 있으며, 이중항체의 개발기술은 현재 전 세계적으로 태동기의 기술인 만큼 산업계의 기술적 격차는 크지 않은 편이기 때문에, 개발에 먼저 성공할 경우 기술적 경쟁우위를 차지 가능함.
□ 적용 분야
◦ 1세부과제(주관기관 : 한남대학교 산학협력단)
- 항체 바이오베터를 비롯한 동물세포배양유래 단백질의약품,동물세포배양유래 백신, 치료용 항체, 혈장유래 단백질의약품, 줄기세포 또는 체세포유래 의약품, 유전자 치료제, 동물유래의약품과 같은 바이오의약품의 바이러스 안전성 검증(생산세포주 품질평가, 바이러스 불활화/제거 검증, 바이러스 검출 시험 등)
- 동물유래성분 원재료 사용 의료기기, 동종 또는 이종 조직을 이용한 조직공학제제의 바이러스 안전성 검증(바이러스 불활화/제거 검증, 바이러스 검출 시험 등)
- 항체 바이오베터를 비롯한 동물세포배양유래 단백질의약품,치료용 항체의 물리화학적 특성 분석
- 항체 바이오베터를 비롯한 동물세포배양유래 단백질의약품,동물세포배양유래 백신, 치료용 항체, 혈장유래 단백질의약품, 동물유래의약품과 같은 바이오의약품의 면역원성 검증
- 항체 바이오베터를 비롯한 동물세포배양유래 단백질의약품,동물세포배양유래 백신, 치료용 항체, 혈장유래 단백질의약품, 줄기세포 또는 체세포유래 의약품, 유전자 치료제, 동물유래의약품과 같은 바이오의약품의 formulation
◦ 2세부과제(주관기관 : ㈜알테오젠)
- HER2가 과 발현된 유방암 및 위암 치료 항암제
◦ 3세부과제(주관기관 : 한올바이오파마㈜)
- 안구건조증, 포도막염, 알러지성 결막염(눈), 건선(피부), 골관절염(관절강), 천식, 만성폐쇄성폐질환(쳬) 같은 국소염증질환
◦ 4세부과제(주관기관 : 에이비온㈜)
- 난소암 환자에 대한 CLDN3/4 항체 신약개발
- CLDN 3/4과 발현 암 치료용 항체
- 임상 모니터링을 위한 Kit 개발
- 임상 Protocol 확립 위한 Companion Diagnostics 개발
- IND Filing을 위한 임상 Protocol 정립
◦ 5세부과제(주관기관 : 한화케미칼㈜ 중앙연구소)
- 임상 적용 시 첫 번째 적응증으로 Avastin이 승인 받지 못했으나 동물 모델에서 이중항체의 효능을 검증 받은 위암을 목표로 하여 진행하고 향후 난소암, 뇌종양, 대장암, 폐암 등으로 적응증을 확대해 나갈 예정
◦ 6세부과제(주관기관 : 메타볼랩㈜)
- 류마티스관절염을 비록한 자가면역질환 치료제
( 출처: 최종보고서 초록 - 3. 개발결과 요약 6p )
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제 출 문 ... 3
- 기술개발사업 최종보고서 초록 ... 5
- 기술개발사업 주요 연구성과 ... 21
- 목차 ... 47
- 제1장 서론 ... 49
- 제1절 과제의 개요 ... 49
- 제2장 과제 수행의 내용 및 결과(기술개발 내용 및 방법) ... 53
- 제1절 최종 목표 및 평가 방법 ... 53
- 제2절 연차별 개발 내용 및 개발 범위 ... 60
- 제3절 수행 결과의 보안등급 ... 64
- 제4절 유형적 발생품(연구시설, 연구장비 등) 구입 및 관리현황 ... 64
- 제3장 결과 ... 65
- 제1절 연구개발 최종 결과 ... 65
- 1. 연구개발 추진 일정 ... 65
- 2. 연구개발 추진 실적 ... 68
- 3. 기술개발 결과 ... 114
- 제2절 연구개발 추진 체계 ... 123
- 제3절 고용창출 효과 ... 129
- 제4절 자체보안관리진단표 ... 130
- 제4장 사업화 계획 ... 131
- 제1절 시장 현황 및 전망 ... 131
- 제2절 사업화 계획 ... 136
- 제3절 향후 추가 기술 개발 계획 ... 140
- 끝페이지 ... 143
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