초록 ▼

연구의 목적 및 내용
HER2 유전자 증폭 및 HER2 단백질 과발현에 필수인 ESX-Sur2 상호작용을 억제하고, topoisomerase IIα (topo IIα)의 catalytic activity 를 억제하는, 선행 연구에서 도출한 HER2-topo IIα dual inhibitor 선도물질을 활용하여 (1) 신속ㆍ 고효율적 선도물질의 최적화 과정 수행을 통한 HER2 양성 위암 표적 선도물질 도출하고, (2) 선도물질의 작용 기전 규명을 위해 확립한 HER2 위암 세포주에서의 다양한 assay 법을 이용하여 선도물질의

연구의 목적 및 내용
HER2 유전자 증폭 및 HER2 단백질 과발현에 필수인 ESX-Sur2 상호작용을 억제하고, topoisomerase IIα (topo IIα)의 catalytic activity 를 억제하는, 선행 연구에서 도출한 HER2-topo IIα dual inhibitor 선도물질을 활용하여 (1) 신속ㆍ 고효율적 선도물질의 최적화 과정 수행을 통한 HER2 양성 위암 표적 선도물질 도출하고, (2) 선도물질의 작용 기전 규명을 위해 확립한 HER2 위암 세포주에서의 다양한 assay 법을 이용하여 선도물질의 작용기전을 명확하게 규명한 후 (3) 위암 동물 모델에서의 항암효능을 검증하여 최종 후보 물질을 도출하고자함. 또한 (4) 선도물질과 병용투여 시 최대의 시너지 효과를 낼 수 있는 기존 위암에 사용 중인 화학요법제 약물을 선정하여, (5) trastuzumab 내성 극복을 위한 병용투여 전략 개발하고 검증하고자 함.

연구개발성과
▷ 학문발전측면: 1) Topo IIα 억제 효과를 나타내는 여러 가지 기전 중 Topo IIα 의 ATPase domain 을 선택적으로 타깃하면서 동시에 HER2 활성 저해 효능 물질 개발은 기존의 항암제와는 다른 작용 기전의 HER2 양성 암치료 신약 개발을 위한 과학적 토대 마련. 2) ESX-Sur2 상호작용 저해제를 개발할 경우 ESX(전사조절물질)을 모방할 수 있는 효과적인 비펩타이드성 인공전사조절 물질개발을 선도 가능. 3) 이로써 전사조절 불균형으로 인해 발병 하는 많은 질병들의 치료제 개발을 위한 새로운 패러다임 제시 가능.

▷ 경제적 측면: 1) FDA 승인 HER2 양성 유방암 치료제 trastuzumab 의 문제점은 높은 내성 : 대체 약물 개발이나 작용기전이 다른 약물을 개발하여 병용함으로써 기존 치료제의 문제점을 극복 가능. 2) 항암제의 넓은 시장성 : 신약개발에 따른 높은 경제성 및 부가가치 창출 가능.

▷ 우수 연구인력 양성 : 본 연구 수행과정을 통해 연구조원들은 구조생물학적, 세포생리학적, 생화학적, 약리학적인 다방면의 지식과 실험 기술을 습득하여 창의성과 독창성을 지닌 연구수행 능력이 우수한 여성연구인력으로 양성되어 향후 신약개발 사업에서 참여 가능.

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
본 연구에서 도출된 새로운 기전의 ESX-Sur2 상호작용 및 topoisomerase Ⅱα 억제 활성을 가지는 선도물질은 이 후 HER2 양성 위암에서의 새로운 치료 전략을 제시할 뿐만 아니라 기존 치료제(trastuzumab)과의 병용 처리 시 시너지 효과의 가능성을 시사함. 또한 trastuzumab의 가장 큰 문제점인 내성에 연관해, 내성 기전 연구와 더불어 내성 극복 전략을 제시함.

(출처 : 요약문 5p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
In this study, we are plan to develop a dual inhibitor of topoisomerase IIα (topo IIα) and ESX-Sur2 interaction which is essential for HER2 gene amplification and HER2 protein expression. To discover a lead compound for the inhibition of topo IIα and ESX-Sur2 interaction, fast an

Purpose&Contents
In this study, we are plan to develop a dual inhibitor of topoisomerase IIα (topo IIα) and ESX-Sur2 interaction which is essential for HER2 gene amplification and HER2 protein expression. To discover a lead compound for the inhibition of topo IIα and ESX-Sur2 interaction, fast and high-efficiency structural optimization process and diverse assays for mechanism study are exploited. The anticancer activity of the lead compound will be validated in in vivo model of gastric cancer. Also, we will develop strategy for co-administration by selecting chemotherapeutic agent which is clinically used for gastric cancer and evaluating the activity of the lead compound with the selected chemotherapeutic agent.

Results
▷ Scientific aspect: 1) Developing a lead compound with the novel mechanism, the dual inhibition of topoisomerase IIα and ESX-Sur2 interaction, can be the basis of new drug development of HER2 positive cancer. 2) Discovery of inhibitor of ESX-Sur2 interaction can lead the study of non-peptidomimetic artificial transcription regulator. 3) This study suggests a new paradigm of drug development in diverse diseases with imbalance of transcriptional regulation.

▷ Economic aspect: 1) As the major drawback of FDA approved HER2 positive cancer drug, trastuzumab, is development of resistance, it is possible to overcome the resistance by discovering a new drug for substitution or co-administrating a new drug with different mechanism. 2) On the basis of high marketability of anti-cancer drug, the result of this study can be economically feasible and create added value.

▷ Fostering excellent researchers: Through the process of this research, the graduate students acquire knowledge of diverse aspects of structural biology, cell physiology, biochemistry, pharmacology, and experimental techniques. it is possible for students to participate in new drug development business in future.

Expected Contribution
The lead compound with dual inhibitory activity of topoisomerase IIα and ESX-Sur2 interaction can be a new therapeutic strategy for HER2 positive gastric cancer. Also, this study suggests the potential of the lead compound to be utilized with clinically using chemotherapeutic agent. In addition, this study proposes the mechanism of trastuzumab resistance and the strategy to overcome the resistance.

(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 4
• 국문 요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 목차 ... 7
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 8
• 1-1. 연구개발 목적 ... 8
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 8
• 1-3. 연구개발 범위 ... 11
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 12
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 15
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 44
• 4-1. 목표 달성도 ... 44
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 45
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 46
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 46
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 47
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 47
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 47
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 48
• 11. 기타사항 ... 49
• 12. 참고문헌 ... 49
• 별첨: 실적 증빙자료 ... 50
• 별첨: 기타 첨부서류 ... 62
• 끝페이지 ... 74