보고서 정보
주관연구기관 |
경희대학교 Kyung Hee University |
연구책임자 |
이병철
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참여연구자 |
임성빈
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2018-07 |
과제시작연도 |
2017 |
주관부처 |
보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW) |
등록번호 |
TRKO201900001822 |
과제고유번호 |
1465023701 |
사업명 |
한의약선도기술개발 |
DB 구축일자 |
2019-06-01
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키워드 |
한약-양약 약물상호작용.골관절염.무작위 배정 임상시험.약물약동학.약물약력학.Herb-drug interaction.Osteoarthritis.Randomized clinical trial.Pharmacodymamics.Phamacokinetics.
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초록
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연구의 목적 및 내용
○ 골관절염 치료 다빈용 한약제제인 오적산과 다빈용 양약인 타이레놀(acetaminophen), 셀레콕시브(Celecoxib)의 약물역동학적 임상연구를 통한 한약-양약 약물상호작용을 확인하여 안전한 복약 가이드라인을 제공함.
○ 한약-양약 약물상호작용 발생 관련 유전자 분석을 통한 약물유전제학 예방 지침 제시함.
○ 한약제재 신약 개발시 양약-한약 약물 상호작용에 대한 안전성 확인의 임상모델 제시함.
○ 오적산-셀레콜시브, 오적산-타이레놀 약물상호작용 확인을 위한 건강
연구의 목적 및 내용
○ 골관절염 치료 다빈용 한약제제인 오적산과 다빈용 양약인 타이레놀(acetaminophen), 셀레콕시브(Celecoxib)의 약물역동학적 임상연구를 통한 한약-양약 약물상호작용을 확인하여 안전한 복약 가이드라인을 제공함.
○ 한약-양약 약물상호작용 발생 관련 유전자 분석을 통한 약물유전제학 예방 지침 제시함.
○ 한약제재 신약 개발시 양약-한약 약물 상호작용에 대한 안전성 확인의 임상모델 제시함.
○ 오적산-셀레콜시브, 오적산-타이레놀 약물상호작용 확인을 위한 건강인 대상 2건의 임상 1상 연구와 골관절염 질환자 대상 2건의 임상 3상 연구, 총 4건의 임상시험을 시행함.
○ 각각의 임상연구 프로토콜 및 CRF를 개발하여 한방병원, 양방병원 2개 의료기관의 IRB 승인 4건 및 식약처 임상시험계획(IND) 승인 4건을 획득함.
○ 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조, 임상 1상 및 3상 임상시험을 2년에 걸쳐 한방병원 양방병원의 다기관연구로 진행함.
○ 한약-양약 약물상호작용 발생 환자에 대한 대규모 유전자 분석기법을 이용한 유전자 특성을 파악함.
연구개발성과
○ 건강인 대상 1상 오적산-Celecoxib 한약-양약 약물상호작용 임상시험에서 약물농도 분석 완료된 20명의 Celecoxib 단독 투여시기(Period 1)와 Celecoxib + 오적산 병용 투여시기(Period 2)의 약동학 파라미터(Cmax, AUClast, Tmax 등)에 대한 기술통계학적 분석을 시행함. 평균 약물 최대농도 (Cmax) 비교결과 Celecoxib 단독투여 대비 Celecoxib+오적산 병용투여 시 72.5%로 낮아졌으며, 평균 AUCτ (AUC0-24h)는 단독투여 대비 병용투여 시 88.5%로 낮아졌음. 또한, 평균 소실 반감기 (t1/2)는 Celecoxib 단독 투여시 9.3 h에서 Celecoxib+오적산 병용투여시 13.0 h로 연장되었음. 본 연구결과는 celecoxib와 오적산 병용 투여시 celecoxib의 용량 조절을 결정하는데 유용한 정보를 제공할 것으로 기대함.
○ 건강인 대상 1상 오적산-타이레놀(acetaminophen) 한약-양약 약물상호작용 임상시험에서 약물농도 및 약동학 분석이 완료된 17명의 acetaminophen 단독 투여시기(Period 1)와 acetaminophen + 오적산 병용 투여시기(Period 2)의 약동학 파라미터(Cmax, AUClast, Tmax 등)에 대하여 기술통계학적 분석을 시행함. Cmax 비교결과 acetaminophen 단독투여 대비 acetaminophen + 오적산 병용투여시 기하평균비가 0.976이며, 기하평균비의 90% 신뢰구간이 0.8-1.25 이내로 유의한 차이가 없었으며, AUCτ (AUC0-8h) 비교결과에서도, 단독투여 대비 병용투여시 기하평균비가 1.017, 기하평균비의 90% 신뢰구간이 0.8-1.25 이내로 유의한 차이가 없었음. 임상시험용의약품 투여와 인과관계가 있다고 평가된 이상반응은 3명에서 총 3건 발생하였으며, 모두 경증으로 특별한 치료 없이 자연적으로 소실되었음.
○ 골관절염 환자 대상 오적산과 세레브렉스 병용투여로 인한 한약-양약 약물상호작용 발생관련 약력학적 평가를 위해 오적산 + 세레브렉스, 위약 + 세레브렉스 투여 후 0주, 3주, 6주에서의 임상증상에 대한 WOMAC pain, WOMAC stiffness, WOMAC Physical function, WOMAC Total score, Pain VAS 검사 분석 결과 유의한 차이는 없었음. 약력학적 평가를 위한 0주, 6주에서의 혈중 Prostaglandin E2 농도 분석 결과 세레브렉스+오적산 vs 세레브렉스+위약 2군간의 유의한 차이는 관찰되지 않았음. 임상적 안전성과 관련되어 오적산 + 세레브렉스 병용투여로 맥박수 증가, 공복혈당 상승이 있었으나, 이밖에 생체증후, 일반 혈액학, 생화학 검사, 이상반응 평가 등에서는 유의한 차이가 없었음.
○ 골관절염 환자 대상 오적산과 타이레놀 병용투여로 인한 한약-양약 약물상호작용 발생 관련 약력학적 평가를 위해 오적산 + 타이레놀, 위약 + 타이레놀 투여 후 0일, 10일에서의 임상증상에 대한 WOMAC pain, WOMAC stiffness, WOMAC Physical function, WOMAC Total score, Pain VAS 검사 분석 결과 유의한 차이는 관찰되지 않았음. 약력학적 평가를 위한 0일, 10일에서의 혈중 Prostaglandin E2 농도 분석 결과 타이레놀+오적산 vs 타이레놀+위약 2군간의 유의한 차이는 없었음. 또한, 오적산 병용투여로 인한 타이레놀의 약동학적 평가를 위해 타이레놀 투여 후 0일, 10일에서의 타이레놀 유효성분인 acetaminophen 혈중 약물농도 분석결과 타이레놀+오적산 vs 타이레놀+위약 2군간의 유의한 차이는 없었음. 임상적 안전성과 관련되어 오적산 + 타이레놀 병용투여로 공복혈당 상승이 있었으나, 이밖에 생체증후, 일반 혈액학, 생화학 검사, 이상반응 평가 등에서는 유의한 차이가 없었음.
○ 골관절염 질환자, 골다공증 환자에서 독성 대사체(toxic metabolites) 및 생체 이물 기질(xenobiotic substrates)의 독성을 제거하는 효소족 (enzymes family)인 glutathione s-transferase (GSTM1, GSTT1) Polymorphisms 유전자 다형성에 대한 유전체 연구 결과 GSTM1, GSTT1 Polymorphisms 유전자 다형성과 골관절염 골다공증과의 연관성이 부족한 것으로 밝혀짐.
○ 최종적으로 오적산과 타이레놀 병용투여시 약물 약동학 및 약력학적으로 약물 상호작용을 유발하지 않으며, 오적산과 세레브렉스과의 병용투여는 약물 약력학적으로는 약물상호작용을 유발하지 않으나, 약물 약동학적으로 약물상호작용 발생 여지가 있으므로 약물상호작용 발생의 예방을 위해 반드시 전문 한의사 및 의사의 감독하에 투약이 필요하리라 사료됨.
연구개발성과의 활용계획(기대효과)
○ 건강인 대상 한약-양약 약물상호작용 약동학적 연구결과와 골관절염 대상 한약-양약 약물상호작용 약력학적 연구결과를 종합적으로 고려한 복약 가이드라인 제공 및 이를 통한 국민 보건에 기여함.
○ 한약-양약 약물상호작용 발생여부를 유전자 분석기법으로 확인하여 유전체 측면에서의 진단지표 및 예방 지침을 제시함.
○ 한약제재 신약개발시 양약-한약 약물 상호작용에 대한 안전성 확인의 임상모델로 활용함.
(출처 : 요약문 6p)
Abstract
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Purpose&Contents
○ A drug–herb interaction can be defined as pharmacologic or clinical response to the co-administration of a traditional drug or pharmaceutical preparation and a herbal product. The prevalence of drug–herb interactions is extensive but unknown, signifying the negligence of the co
Purpose&Contents
○ A drug–herb interaction can be defined as pharmacologic or clinical response to the co-administration of a traditional drug or pharmaceutical preparation and a herbal product. The prevalence of drug–herb interactions is extensive but unknown, signifying the negligence of the consumers in reporting adverse herb reaction or drug–herb interactions.
○ We conducted the 4 clinical trials of phase I and phase III clinical study.
The phase I studies were open-label, crossover trials of Ojeok-san + celecoxib vs palcebo + celecoxib, and Ojeok-san + acetaminophen vs palcebo + acetaminophen with healthy male subjects. And the phase III studies were randomized, double-blind, placebo controlled trials of Ojeok-san + celecoxib, and Ojeok-san + acetaminophen with osteoarthritis patients.
Results
○ In the Phase I study of Ojeok-san + celecoxib, A total of 20 subjects were included in the PK analysis. In the presence of Ojeok-san, the systemic exposure of celecoxib was decreased. The geometric mean ratios ([celecoxib + Ojeok-san]/celecoxib) and the 90% confidence intervals for the maximum plasma concentration (Cmax) and the area under the plasma concentration-time curve during dosing interval (AUCτ (AUC0-24h)) of celecoxib at steady state were 0.725 (0.620–0.848) and 0.885 (0.814–0.962), respectively. The changes in the mean of the Cmax and AUCτ of celecoxib were greater in intermediate metabolizers of cytochrome 2C9 (CYP2C9) than in normal metabolizers. We performed an additional pilot group study (N=4) with an extended Ojeok-san dose on day 18. The additional results were in line with our findings: the mean Cmax and AUCτ decreased, and the mean t1/2 of celecoxib was prolonged from 9.3 to 13.0 h, a similar increase to that seen in the current study.
○ In the Phase I study of Ojeok-san + actaminophen, A total of 17 subjects completed the study. The geometric mean ratios (90% confidence intervals) of acetaminophen with Ojeok-san to acetaminophen alone were 0.976 (0.868–1.097) and 1.017 (0.981–1.055) for the maximum plasma concentration (Cmax) and the area under the plasma concentration-time curve during dosing interval (AUCτ, AUC0-8h) of acetaminophen at steady state, respectively.
Among the treatment-emergent adverse events, 3 cases (sore throat, dry mouth, and headache) were evaluated as related to the study drug administration. All the adverse events were mild in intensity and fully resolved without medical treatment.
○ In the Phase III study of Ojeok-san and celecoxib, the WOMAC pain, WOMAC stiffness, WOMAC Physical function, WOMAC Total score, Pain VAS, and plasma concentration of Prostaglandin E2 in the Ojeok-san group were not significantly different from those of placebo group. However, co-administration of Ojeok-san and celecoxib increased the heart rate and fasting blood glucose level, even though other vital signs and blood analysis, including common blood count, and biochemistry, were not changed.
○ In the Phase III study of Ojeok-san and acetaminophen, the combination of acetaminophen with either Ojeok-san or placebo did not change the WOMAC pain, WOMAC stiffness, WOMAC Physical function, WOMAC Total score, Pain VAS, plasma concentration of Prostaglandin E2, and blood acetaminophen concentration. However, co-administration of Ojeok-san and acetaminophen increased the fasting bllod glucose level, even though other vital signs and blood analysis, including common blood count, and biochemistry, were not changed.
Expected Contribution
○ This clinical trials are first study of herb-drug interaction with Ojeok-san, and we found the Ojeok-san could induce the herb-drug interaction in the term of pharmacokinetics with celecoxib, but not in pharmacodynamics.
○ This study results may provide useful information for osteoarthritis patients who administer celecoxib and acetaminophen with Ojeok-san.
(출처 : SUMMARY 8p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제출문 ... 3
- 보고서 요약서 ... 5
- 국문 요약문 ... 6
- SUMMARY ... 8
- 목차 ... 10
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 11
- 1-1. 연구개발 목적 ... 11
- 1-2. 연구개발의 필요성 ... 11
- 1-3. 연구개발 범위 ... 12
- 2. 국내외 기술개발 현황 ... 15
- 2.1. 국내 연구 현황 ... 15
- 2.2. 국외 연구 현황 ... 16
- 2.3. 골관절염 질환의 의료 환경 및 시장규모 ... 19
- 2.4. 다빈용 한약제재인 오적산과 타이레놀, 셀레콕시브의 시장규모 및 산업현황 ... 20
- 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 23
- 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 151
- 4-1. 목표달성도 ... 151
- 4-2. 관련분야 기여도 ... 151
- 5. 연구결과의 활용계획 ... 152
- 5.1. 기술적 측면에서의 활용계획 ... 152
- 5.2. 경제‧산업적 측면에서의 활용계획 ... 152
- 5.3. 사회적 측면에서의 활용계획 ... 152
- 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 152
- 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 154
- 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 155
- 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 155
- 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 155
- 11. 기타사항 ... 156
- 12. 참고문헌 ... 156
- 별첨: 실적 증빙자료 ... 159
- 별첨: 사업성과 요약서 ... 202
- 별첨: 과제기본정보 서식 ... 203
- 끝페이지 ... 204
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