보고서 정보
주관연구기관 |
국립암센터 National Cancer Center |
연구책임자 |
최일주
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2018-10 |
과제시작연도 |
2018 |
주관부처 |
보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW) |
등록번호 |
TRKO201900003371 |
과제고유번호 |
1465027196 |
사업명 |
암연구소및국가암관리사업본부운영(R&D)(주요사업비) |
DB 구축일자 |
2019-07-13
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키워드 |
위암.가족력.헬리코박터.예방.내시경절제.Gastric Cancer.Family History.Helicobacter pylori.Prevention.Endoscopic resection.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201900003371 |
초록
▼
연구의 목적 및 내용
< 연구의 목적 >
- 위암환자의 가족에서 헬리코박터 감염되어 있는 경우에 위암 발생률이 감소하는지 확인함
- 위암으로 내시경적 위 점막절제술을 받은 환자에서 Helicobacter pylori를 제균하여 위암의 전암성 병변의 호전 여부를 조직학적으로 평가하여 H. pylori 제균 치료 필요성에 대하여 검증함.
< 연구의 내용 >
-과제 1.
A. 위암환자의 가족에서 헬리코박터 제균을 통한 위암 예방효과
1) 연구대상
- 위선암으로 확진된 환자의 형제, 자매,
연구의 목적 및 내용
< 연구의 목적 >
- 위암환자의 가족에서 헬리코박터 감염되어 있는 경우에 위암 발생률이 감소하는지 확인함
- 위암으로 내시경적 위 점막절제술을 받은 환자에서 Helicobacter pylori를 제균하여 위암의 전암성 병변의 호전 여부를 조직학적으로 평가하여 H. pylori 제균 치료 필요성에 대하여 검증함.
< 연구의 내용 >
-과제 1.
A. 위암환자의 가족에서 헬리코박터 제균을 통한 위암 예방효과
1) 연구대상
- 위선암으로 확진된 환자의 형제, 자매, 자녀 중 40세 이상 65세 미만으로 2004년부터 2011년 사이에 본 연구의 선행연구에 참여하여 헬리코박터 제균 또는 위약 복용 후 2년 마다 추적검사를 받고 있는 대상자 3,100 명
2) 연구방법
① prospective randomized double-blind study
② 참여하기로 동의한 경우에 내시경 검사, 채혈, 설문, 식습관 조사를 시행
③ 내시경 검사- 위암 존재 여부 평가하고 H. pylori 감염 여부 검사
④ H. pylori 감염진단 및 조직검사(H&E stain, Wright Giemsa stain, CLO test): Updated Sydney system에 의하여 평가
⑤ 혈액채취: Immunoblot (Helicoblot 2.1 kit) 사용하여 H. pylori검사와 CagA, VacA항체검사, 유전자 검사( IL-1β, IL-1RN, IL-8, MUC, NAT, GST 및 암과 연관된 유전자 등)
⑥ 연구대상자의 무작위 배정 및 추적
- 치료군(active treatment group): H. pylori 제균을 위한 3제 요법
- 위약군(placebe group): 위약 복용
- 추적 관찰: 매 2년마다 마지막 등재 환자의 6년째까지 내시경 추적검사:
--> 위암발생 여부 검사
⑦ 통계
i) 최종평가 항목
- 주 평가 항목: H. pylori 치료군과 대조군 사이의 위암발생률 차이
- 이차 평가
:H. pylori 제균 치료 후 gastric dysplasia의 발생의 감소를 확인
:H. pylori 제균 치료한 대상자와 H. pylori 비감염군과의 위암 발생 비교
:H. pylori 양성인 대상자 중에서 제균이 성공한 그룹과 제균치료 실패 또는 거절한 그룹에서 위암 발생이 차이가 나는지를 평가
:H. pylori 제균 치료군과 위약군에서 사망률(all-cause mortality)의 차이를 평가
ii) 통계분석
- 위암누적발생률 비교: Kaplan-Meier method & log-rank test
- 위암의 발암 요인 분석: Cox regression analysis
B. 위암 환자의 가족에서 헬리코박터 감염 치료법의 비교 연구 -전향적 무작위 대조군 연구
1) 연구대상
선정기준
- 위암의 가족력(1st degree)이 있는 18세 이상 대상자
2) 연구방법
① 전향적 무작위 대조군 연구
② PPI-기반 삼제요법 7일(1차요법)과 비스무스포함 4제요법 10일(2차요법) 비교
③ 통계분석: 제균율 평균 비교.
- 과제 2.
위암으로 위점막절제술을 받은 환자에서 헬리코박터 제균이 점막위축과 장상피화생에 미치는 영향
1. 연구대상(선정기준)
- 위내시경으로 조기위암으로 진단된 환자
- 조직학적으로 위선암으로 진단된 환자
- rapid urease test와 조직학적검사로 H. pylori 감염이 확인된 환자
- 수술전 병기가 IA 환자(UICC TNM)
- 연령: 18 - 75세
- 내시경적 점막절제술의 대상이 되는 환자
- 본 연구에 참여하기로 동의를 한 환자
2. 연구방법
1) prospective randomized double-blind study
2) 내시경 검사에서 H. pylori 감염이 확인되고, 점막절제술을 시행한 환자 중에서 서면 동의 한 환자를 두 군으로 무작위 배정함. 위전정부의 위축성 위염 정도에 따라 stratification함. (Grade 0-1& 2-3)
3) H. pylori 감염진단 및 조직검사 :
조직검사 (H&E stain, Wright Giemsa stain), rapid urease test, urea breath test
4) H. pylori 치료법
- 치료약제 proton pump inhibitor (PPI) + two antibiotics for 1 wk
- 치료군 (A군)으로 배정된 환자: 치료 약제를 복용, 비치료군(B군)으로 배정된 환자: 위약복용
5) 내시경 추적검사 및 조직 검사- 수술 후 3개월, 1년 째, 3년 째
6) 조직학적 소견: Updated sydney system에 의하여 평가 (glandular atrophy & intestinal metaplasia grading: 0, 1, 2, 3)
7) 통계 및 평가항목
- 주 평가 항목: H. pylori 치료군과 대조군 사이의 이시성위암발생률 차이 H. pylori 치료군과 대조군 사이의 3년째 조직소견 차이
- 통계분석
- 위암누적발생률 비교: Kaplan-Meier method & Cox-proportional hazard model
- 조직소견의 호전: Binary logistic regression model
연구개발성과
< 정량적 성과 >
SCI 논문 편수 :
총 연구기간 (2016-2018): 8 편
1차년도 (2016): 4 편
2차년도 (2017): 2 편
3차년도 (2018): 2 편
100%
IF 합 :
총 연구기간 (2016-2018): 104.952
1차년도 (2016): 12.524
2차년도 (2017): 10.053
3차년도 (2018): 82.375
기타 성과
(특허,기술이전, 저서 등)
대상자 추적 검사 (2018년 10월 12일 까지)
< 과제 1. >
1) 2018년 성과
- 총 추적검사: 42.8% (510명/1,192명)
[타병원 검사결과, 예약자포함 56.7% (676명/ 1,192명)]
- 14년 추적검사: 42.9% (27명/ 63명)
[타병원 검사결과, 예약자포함 68.3% (43명/ 63명)]
- 12년 추적검사: 40.1% (138명/ 344명)
[타병원 검사결과, 예약자포함 53.5% (184명/ 344명)]
- 10년 추적검사: 42.5% (207명/ 487명)
[타병원 검사결과, 예약자포함 54.4% (265명/ 487명)]
- 8년 추적검사: 46.3% (138명/ 298명)
[타병원 검사결과, 예약자포함 61.7% (184명/ 298명)]
2) 연구기간 전체 성과
(검사완료, 타병원 검사결과, 예약자 포함)
- 2년 추적검사: 79.7% (2383명/2989명)
- 4년 추적검사: 65.4% (1950명/2981명)
- 6년 추적검사: 59.7% (1770명/2967명)
- 8년 추적검사: 60.3% (1436명/2383명)
- 10년 추적검사: 51.5% (891명/1729명)
- 12년 추적검사: 62.7% (446명/711명)
- 14년 추적검사: 61.4% (43명/ 70명)
3) Outcome 발생
- 전체 위암 발생 환자수: 34명 (2018년: 2명)
- 전체 adenoma 발견 환자수: 26명 (2018년: 1명)
- 전체 MALToma 발견 환자: 1명
4) 마지막 추적검사에서 헬리코박터균 조직검사 및 요소호기검사를 통하여 균 양성일 때 비스무스 4제 요법 처방치료: 630명 (추적 조직 검사 완료: 553명)
< 과제 2. >
연구기관 전체 성과
- 5년 추적검사: 82.5% (311명/377명)
[예정자 포함: 82.5% (311명/377명)]
- 6년 추적검사: 74.7% (289명/387명)
[예정자 포함: 78.0% (302명/387명)]
- 7년 추적검사: 58.7% (195명/332명)
[예정자 포함: 64.2% (213명/332명)]
- 8년 추적검사: 50.8% (158명/311명)
[예정자 포함: 51.1% (159명/311명)]
- 9년 추적검사: 52.6% (141명/268명)
[예정자 포함: 52.6% (141명/268명)]
- 10년 추적검사:50.6% (113명/223명)
[예정자 포함: 57.0% (127명/223명]
- 11년 추적검사: 47.0% (79명/168명)
[예정자 포함: 53.6% (90명/168명)]
- 12년 추적검사: 33.3% (40명/120명)
[예정자 포함: 47.5% (57명/120명)]
- 13년 추적검사: 45.8% (38명/83명)
[예정자 포함: 47.0% (39명/83명)]
- 14년 추적검사: 33.3% (19명/57명)
[예정자 포함: 66.7% (38명/57명)]
- 15년 추적검사: 45.5% (10명/22명)
[예정자 포함: 72.7% (16명/22명)]
3) Outcome 발생
- 전체 위암 발생 환자수: 68명
- 전체 adenoma 발견 환자수: 44명
4) 마지막 추적검사에서 헬리코박터균 조직검사 및 요소호기검사를 통하여 균 양성일 때 비스무스 4제 요법 처방 치료: 264명 (추적 조직 검사 완료: 219명)
1) 총연구기간 내 목표연구성과로 기 제출한 값
< 정성적 성과 >
- 조기위암 환자에서 내시경 치료 후 헬리코박터 제균치료가 이시성 위암의 예방 효과와 위전암병변인 위축성위염 및 장상피화생의 호전을 보였음을 확인하였으며, 이 결과는 세계 top 저널인 NEJM에 게제 되었음. 또한, 연구의 결과는 조기위암 환자에서 내시경 치료 이후 위암 예방을 위한 헬리코박터 제균 치료 효과에 대한 중요한 근거로 활용될 것으로 기대됨.
연구개발성과의 활용계획(기대효과)
1. 위암고위험군인 조기위암환자에서 헬리코박터 제균이 이시성 위암 예방에 효과 있는지에 관한 근거를 제시하였으며, 해당 연구 결과는 NEJM에 게재되었음.
2. 위암 가족력 연구의 경우 연구는 자료를 분석 중이며, NEJM 및 Lancet등 Top 저널에 논문 게제를 요청할 예정.
3. 본 과제를 통해 발표되었거나, 또는 발표 예정인 연구 결과는 헬리코박터에 관한 전세계 guideline의 level IA근거로 사용 될 수 있음.
4. 우리나라 헬리코박터 치료에 관한 보험 정책 변경을 위한 근거로 사용 가능함.
(출처 : 요약문 2p)
Abstract
▼
Purpose&Contents
< Purpose >
< 1 > Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in subjects with family history of gastric cancer: a randomized controlled study
1. The primary objective of this study is to evaluate whether treatment of Helicobacter pylori infection reduces the
Purpose&Contents
< Purpose >
< 1 > Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in subjects with family history of gastric cancer: a randomized controlled study
1. The primary objective of this study is to evaluate whether treatment of Helicobacter pylori infection reduces the incidence of gastric cancer in subjects with family history of gastric cancer.
2. The secondary objectives are as followings:
1) To evaluate whether H. pylori treatment reduces gastric dysplasia
2) Comparison of gastric cancer incidence between H. pylori treatment group and H. pylori uninfected group
3) Comparison of gastric cancer incidence between H. pylori eradicated group and H. pylori persistent group
4) Comparison of all-cause mortality between H. pylori treatment group and placebo group
< 2 > Effect of Helicobacter pylori eradication on glandular atrophy and intestinal metaplasia in patients undergoing endoscopic mucosal resection for gastric cancer
1. The primary objective
1) To evaluate whether Helicobacter pylori eradication improves glandular atrophy and intestinal metaplasia, which are known to be precancerous condition in patients undergoing endoscopic resection (ER) for gastric cancer
2) To evaluate whether H. pylori eradication reduces the incidence of metachronous gastric cancer in patients who undergo ER for gastric cancer
2. The secondary objective
1) To evaluate whether H. pylori eradication reduces the incidence of new gastric neoplasm including gastric dysplasia and gastric cancer in patients who undergo ER for gastric cancer
2) To compare overall survival (OS) after ER for gastric cancer between H. pylori treatment group and placebo group
3) To investigate the reinfection rate and associated risk factors after successful H. pylori eradication in patients undergoing ER for gastric cancer
< Contents >
< 1 > Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in subjects with family history of gastric cancer: a randomized controlled study
1. Study design: Prospective, randomized, placebo-controlled double blind study
2. Recruit subject from family members of gastric cancer patients visiting gastric cancer center
3. EGD, blood sampling (SST 5mL and EDTA 10mL), questionnaire after informed consent,
4. EGD evaluation
- 7 pieces of biopsy (2 at antrum LC, 2 at upper body LC, 2 at upper body GC for histology and 1 for CLO test at upper body GC side)
- H. pylori and histology evaluation
5. Randomization and treatment
After randomization, patients will receive the following medication.
1) Treatment arm
- Proton pump inhibitor (PPI) + two antibiotics for 1 week
- PPI: Lansoprazole 30 mg bid
- Antibiotics: clarithromycin 250 mg and amoxicillin 1,000 mg bid
2) Placebo arm
- Placebo for PPI and antibiotics for 1 week Placebo: Same shape and number in case of tablet or capsule
6. H. pylori uninfected group
: H. pylori uninfected participants are defined as negative results of both CLO and histology for H. pylori.
: H.pylori uninfected participants do not receive treatment or placebo, but follow-up will be done the same as for randomized patients.
7. Follow up
- 1 week after medication: telephone interview for compliance and side-effect
- EGD: every 2 years (2, 4, 6th…year), both randomized patients and H. pylori uninfected
- Biopsy for rapid urease test at antrum LC and high body GC side (2 pieces)
- Biopsy for histology at antrum and high body LC& GC side at last year (2016~2017) exam
- Peptic ulcer detection at EGD: treat H. pylori if positive and drop out
- Cancer detection at EGD: censor biopsy at the lesion and appropriate treatment
- Cancer development, treatment and survival data will be obtained from national registries (National Cancer Registration, HIRA, Statistics Korea)
- In all participants who have positive results of CLO or histology for H. pylori at last follow up, H. pylori eradication will be recommended.
- In participants included in the H. pylori uninfected group, a urea breath test will be done to detect new H. pylori infection and aquestionnaire will be performed to investigate risk factors associated with the new H. pylori infection.
8. Gene analysis from stored blood
- Gene in relation to :
1) H. pylori infection(IL-1B, IL-1RN, IL-8, IL-10, IL-18, TNF-A, TGF-B, etc.)
2) gastric cancer incidence risk(MUC, NAT, GST, CYP, E-cadherin,etc.)
3) associated with other cancer
- whole genome analysis for gastric cancer susceptibility gene
< 2 > Effect of Helicobacter pylori eradication on glandular atrophy and intestinal metaplasia in patients undergoing endoscopic mucosal resection for gastric cancer
1. double blind placebo controlled study
2. randomization: Active treatment arm and Placebo arm stratification: histological grading of glandular atrophy at antrum (0-1 vs 2-3)
3. After randomization, patients will receive the following medication within 14 days after ER.
1) Treatment arm
- Proton pump inhibitor (PPI) + two antibiotics for 1 wk
- PPI : Omeprazole 20 mg or Rabeprazole 10 mg bid
- Antibiotics: clarithromycin 500 mg and amoxicillin 1,000 mg bid
2) Placebo arm
- PPI + two placebo (for antibiotics) for 1wk or 2. powder
4. Follow-up after randomization
1) Endoscopic examination and biopsy
- 3 month and 12 month and 36 month after ER: EGD and biopsy, EGD follow up every year
- If peptic ulcer is found at 3 month endoscopic examination, then treat the ulcer and H. pylori by triple therapy and consider the case as a drop out
2) Histological evaluation for atrophy and intestinal metaplasia
- Updated Sydney system: scoring glandular atrophy and intestinal metaplasia
- Improvement: histological grade lowering at least 1 compared to baseline grade.
3) Gastric dysplasia and cancer detection at endoscopic examination
- Biopsy at the lesions and appropriate treatment
- H. pylori examination: rapid urease test at the body GC, and histology for the antrum LC, body LC and body GC side
4) H. pylori treatment
- Recommend H. pylori treatment by 10-day bismuth-based quadruple regimen from September 2015)
- For patients who will visit for follow-up after the 3-year follow-up
: Provide transportation fee for a follow-up visit and travel expense
: Provide 20,000 won if the patients send a recent report of endoscopy result by mail
5) A questionnaire for associated socio-demographic risk factors of H. pylori reinfection
- A questionnaire will be performed to investigate risk factors associated with the reinfection after H. pylori eradication.
Results
1. Publication:
- 8 SCI papers
- Publication included main study outcome paper of “Effect of Helicobacter pylori eradication on glandular atrophy and intestinal metaplasia in patients undergoing endoscopic mucosal resection for gastric cancer”
: Paper of main study outcome was published in NEJM (2018.03).
2. Main results
< 1 >. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in subjects
with family history of gastric cancer: a randomized controlled study
A. Follow-up status and outcome detections until 2018.10.12
- Total Follow up rates, % (Follow-up number/Total number)
- 2yr : 79.7% (2,383/ 2,989)
- 4yr : 65.4% (1,950/ 2,981)
- 6yr : 59.7% (1,770/ 2,967)
- 8yr : 60.3% (1,436/ 2,383)
- 10yr : 51.5% (891/ 1,729)
- 12yr : 62.7% (446/ 711)
- 14yr : 61.4% (43/ 70)
- Total gastric cancer detected : 34 patients
- Total adenoma detected : 26 patients.
- Total Other gastric malignancy
: MALT lymphoma : 1 patients
B. Provied H. pylori treatment for participants with positive results of H. pylori test at follow-up
- 630 patients
< 2 > Effect of Helicobacter pylori eradication on glandular atrophy and intestinal metaplasia in patients undergoing endoscopic mucosal resection for gastric cancer
A. Total follow up rates until 2018.10.12, % (Follow-up number/Total number)
-5 yr follow up: 82.5% (311/ 377 patients)
Included expectants: 82.5% (311/ 377 patients)
-6 yr follow up: 74.7% (289/ 387 patients)
Included expectants: 78.0% (302/ 387 patients)
-7 yr follow up: 58.7% (195/ 332 patients)
Included expectants: 64.2% (213/ 332 patients)
-8 yr follow up: 50.8% (158/ 311 patients)
Included expectants: 51.1% (159/ 311 patients)
-9 yr follow up: 52.6% (141/ 268 patients)
Included expectants: 52.6% (141/ 268 patients)
-10 yr follow up: 50.7% (113/ 223 patients)
Included expectants: 57.0% (127/ 223 patients)
-11 yr follow up: 47.0% (79/ 168 patients)
Included expectants: 53.6% (90/ 168 patients)
-12 yr follow up: 33.3% (40/ 120 patients)
Included expectants: 47.5% (57/ 120 patients)
-13 yr follow up: 45.8% (38/ 83 patients)
Included expectants: 47.0% (39/ 83 patients)
-14 yr follow up: 33.3% (19/ 57 patients)
Included expectants: 66.7% (38/ 57 patients)
-15 yr follow up: 45.5% (10/ 22 patients)
Included expectants: 72.7% (16/ 22 patients)
B. cancer and adenoma detection case number
- Total metachronous gastric cancer detected : 68 patients
- Total adenoma detected: 44 patients.
C. H. pylori treatment if positive at last follow up evaluation
: 264 patients
Expected Contribution
1. Provide high quality evidences for the guidelines in Korea as well as worldwide concerning the gastric cancer prevention and H. pylori treatment.
2. Provide high quality evidences for the health insurance policy and national cancer screening program
(출처 : SUMMARY 6p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 국문 요약문 ... 2
- SUMMARY ... 6
- 목차 ... 11
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 12
- 1.1 연구개발의 목적 ... 12
- 1.2 연구의 필요성 ... 13
- 1.3 연구개발의 최종 목표 ... 14
- 1.4 연구개발의 범위 ... 14
- 2. 연구수행 내용 및 결과 ... 15
- 2.1 연구수행 내용 ... 15
- 2.2 연구결과 ... 17
- 2.3 논문게재 성과 ... 19
- 2.4. 헬리코박터 제균치료 보험 기준 변경 ... 20
- 3. 연구결과의 중요성 및 활용 방안 ... 20
- 3.1 연구 결과의 의미 및 중요성 ... 20
- 3.2 연구 결과의 활용방안 ... 21
- 3.3 추가 연구의 필요성 ... 21
- 4. 연구수행 달성도 ... 21
- 5. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 23
- 6. 참여연구원 현황 ... 24
- 7. 기타사항 ... 25
- 8. 참고문헌 ... 25
- 끝페이지 ... 26
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