초록 ▼

□ 연구 배경
○ 우리는 사람을 대상으로 연구를 할 수 없으므로, 인위적으로 인간의 질병을 발생시킨 동물모델을 개발/활용함으로써 질병에 대한 병태 기전연구 및 치료제 개발 시 유효성 평가에 이점을 얻을 수 있음. 특히, 마우스 유전체는 사람과 99% 이상 동일하여 유전자 변형으로 나타나는 증상이 사람의 질환과 유사하므로 신약개발에 핵심요소가 되고 있음.

○ 일례로 최근 선진국은 바이오연구 및 신약개발 시 임상시험 진입 전 평가단계에서 질환모델 마우스 사용으로 개발기간 및 비용을 절감하고 있으며, 첨단 BT산업을 선

□ 연구 배경
○ 우리는 사람을 대상으로 연구를 할 수 없으므로, 인위적으로 인간의 질병을 발생시킨 동물모델을 개발/활용함으로써 질병에 대한 병태 기전연구 및 치료제 개발 시 유효성 평가에 이점을 얻을 수 있음. 특히, 마우스 유전체는 사람과 99% 이상 동일하여 유전자 변형으로 나타나는 증상이 사람의 질환과 유사하므로 신약개발에 핵심요소가 되고 있음.

○ 일례로 최근 선진국은 바이오연구 및 신약개발 시 임상시험 진입 전 평가단계에서 질환모델 마우스 사용으로 개발기간 및 비용을 절감하고 있으며, 첨단 BT산업을 선도하는 핵심인프라 역할을 수행하게 되면서 국가차원의 질환모델동물 제작프로젝트로 바이오산업발전을 지원하고 있음.

○ 하지만 우리나라는 모델동물자원개발 및 활용률이 세계 최고국 대비 50~70% 수준에 머물러 있어서 국내에는 이런 모델마우스가 거의 개발되어 있지 않고, 일부 개발된 마우스도 산업적으로 사용되기는 어려운 실정임.

○ 따라서 본 사업단은 모델동물자원의 대량제작기반을 구축하기 위한 연구 확대를 통하여 신약개발 산업의 글로벌 경쟁력 확보 및 신약개발 가속화에 기여하고자 하였음. 이를 위해서 본 사업단은 주요 질환에 대한 질환모델마우스를 개발하고 질병발병기작에 대한 자료를 마우스와 함께 제공함으로써 신약 연구개발에 기여할 수 있음.

□ 연구 목표
○ 본 사업단은 한국인의 사망원인 질병으로써 발병률이 증가하고 있는 암 및 대사증후군 관련 질환, 순환계 및 면역계 질환, 그리고 기타 주요 질환을 타겟으로 하여, 총 51종의 질환모델 마우스를 개발 및 공급하고자 함.

○ 생산된 모델은 예측되는 형질의 발현 및 신체의 전반적인 기능이상 여부를 확인하는 절차를 거쳐 질환 연구 및 치료제 개발에 활용할 수 있는 모델마우스를 국내에 보급하고자 함

○ 이렇게 개발되는 모델이 국내 식품 및 의약품의 안전성을 확보하는데 필수적인 모델이 될 수 있도록 모델의 안정적인 보급을 위한 기탁 등록 보존시스템을 확립하고자 함.

○ 질환모델마우스의 자원 보존 방법을 확립하기 위한 연구를 진행하고, 질환모델마우스 기탁등록보존기관의 장기발전방안 수립 및 활성화 방안을 연구함

□ 연구 내용 및 성과
○ 모델마우스 제작을 위한 타겟을 발굴하기 위해 1) 연구개발비 상위 제약사 대상 설문조사,

2)해외 모델마우스의 분양/판매 동향조사, 3)유사 모델이 있을 경우 기존 모델과의 비교 분석 등 다양한 항목을 조사하여 유용 모델 선정시스템을 마련함.

○ ES-cell targeting 기술 또는 유전자가위기술(CIRSPR/Cas9) 확보 등의 질환모델마우스 제작을 위한 genome editing 시스템을 구축함.
○ 국내에서 최신 유전자 가위 기술을 이용한 knock-in 및 conditional KO 제작 기술 확립
○ 확보된 genome editing 시스템을 바탕으로 질환모델마우스 53종을 생산함.
○ 제작된 모델마우스의 질병 발병 양상, 병리학적 분석 등 표현형 특성을 분석함
○ 자원 동결보존 및 복원 방법을 선정하여 검증하고, 실제 제작된 질환모델마우스를 대상으로 동결보존을 수행함
○ 마우스 자원 활용 활성화를 위한 국내 연구 인력의 기술 교류 및 교육, 워크샵 및 세미나 개최, 인력 양성 등
○ 해외 질환모델마우스 기탁등록보존기관의 운영 현황을 분석하고 본 연구단에서 지정 될 기탁등록보존기관의 장기발전방안을 제안
○ 물질이전협정서(MTA)마련

□ 기대성과
○ 신약후보물질의 검증, 치료 및 예방법에 대한 효율적인 안전성/유효성 예측 평가 기반제공
○ 전량 수입에 의존하는 유용 질환 모델마우스를 자체 개발함으로써 국내 연구진의 시간 및 비용 절감
○ 신약개발산업의 글로벌 경쟁력을 갖추는데 중요한 생명연구자원 확보 및 우리나라 의약 산업 발전의 가속화에 기여
○ 개발된 질환모델마우스를 기탁등록보존기관에 기탁 보존 및 국내 분양 등 생물자원화 촉진

(출처 : 요약문 8p)

Abstract ▼

□ Research Background
○ We are unable to do the research on human beings, it is necessary to generate the mouse model which has been artificially modified to induce the human disease to get benefits of studying the mechanism of diseases and gaining the efficacy in the development of therapeutic a

□ Research Background
○ We are unable to do the research on human beings, it is necessary to generate the mouse model which has been artificially modified to induce the human disease to get benefits of studying the mechanism of diseases and gaining the efficacy in the development of therapeutic agents. Especially, because of the 99% homology with human genome, mouse shows similar symptoms in disease caused by gene mutations in human and becomes the important tool in developing novel drugs.

○ For example, several developed countries recently applied a disease mouse model to preclinical test in the bioresearch or new drug development, and they reduced the development period and costs. Those countries support the projects of generating human disease mouse model for the advanced biotechnology industry as a national level.

○ Unfortunately, in Korea the development and utilization rate of animal model resources is 50~70% against highest country, therefore, the mouse model has been rarely developed and some of them are hard to used industrially.

○ Consequently this group has contributed to securing global competitiveness of novel drug development industry and accelerating development of novel drugs through building mass production system of animal model.

□ Research Objectives
○ This group aims to develop and supply total 51 disease mouse models, such as cancer, metabolic syndromes, and circulatory and immune-related disease models.

○ The established mouse models are going to supply to the Korean researchers for study the disease or develop the therapy after evaluation of the predicted phenotypes and the overall function of whole body.

○ Establishing the deposit and preservation center to stabilize the supplement for ensuring the safety of domestic food and medicine.

○ Study the method to preserve the disease mouse model and the way to improve and promote the deposit and preservation center for long-term.

□ Research content
○ In order to discover the target genes of mouse model, 1) Survey on the pharmaceutical companies for the required models, 2) Monitor sales and research trends for mouse models, 3) Develop selecting systems of useful models by comparing with previous models.

○ Construct disease model development system to produce genetically engineered mice with ES cell or genetic engineering techniques such as CRISRP/Cas9

○ Establish a total of 51 disease mouse models.
○ Analyze phenotypes such as disease conditions and pathology of generated mouse models.
○ Establish the method of cryopreservation to perform cryopreservation for established disease mouse models.
○ Suggest long-term improvement plans for deposit preservation center.

□ Expected Performance
○ Providing mouse model based research system for verification of novel drug candidates and prediction of safety and efficiency in drug
○ Reducing research expenses via inventing diseased mouse models in which are imported product.
○ Establishing bio-research resource in which procures internationally competitive pharmaceutical industry.
○ Promoting the use and preservation of developed diseased mouse model

(출처 : Summary 11p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 미래 맞춤형 모델동물개발 연구 사업단 연구개발과제 최종보고서 ... 2
• 제출문 ... 3
• 목차 ... 4
• Ⅰ. 연구사업단 최종보고서 요약서 ... 7
• 국문요약서 ... 8
• Summary ... 11
• Ⅱ. 연구사업단 연구결과 ... 14
• 1. 사업단의 최종 연구개발 목표 ... 15
• 2. 사업단의 최종 연구개발 내용 및 방법 ... 33
• 3. 사업단의 최종 연구개발 결과 ... 52
• 4. 사업단의 연구결과 고찰 및 결론 ... 62
• 5. 사업단 과제의 연구성과 및 활용방안 ... 63
• 6. 참고문헌 ... 73
• 제(1) 중단위 과제 ... 76
• 1. 요약서 ... 77
• 2. 최종 연구개발 목표 ... 78
• 3. 연구개발 내용 및 방법 ... 82
• 4. 최종 연구개발 결과 ... 86
• 5. 연구결과 고찰 및 결론 ... 88
• 6. 연구성과 및 활용방안 ... 89
• 7. 참고문헌 ... 96
• 제(1-1) 세부 과제 ... 97
• 1. 요약서 ... 98
• 2. 최종 연구개발 목표 ... 100
• 3. 연구개발 내용 및 방법 ... 104
• 4. 연구개발 결과 ... 109
• 5. 연구결과 고찰 및 결론 ... 152
• 6. 참고문헌 ... 153
• 제(1-2) 세부 과제 ... 154
• 1. 요약서 ... 155
• 2. 최종 연구개발 목표 ... 157
• 3. 연구개발 내용 및 방법 ... 161
• 4. 연구개발 결과 ... 163
• 5. 연구결과 고찰 및 결론 ... 196
• 6. 참고문헌 ... 197
• 제(1-3) 세부 과제 ... 198
• 1. 요약서 ... 199
• 2. 최종 연구개발 목표 ... 200
• 3. 연구개발 내용 및 방법 ... 205
• 4. 연구개발 결과 ... 245
• 5. 연구결과 고찰 및 결론 ... 248
• 제(2) 중단위 과제 ... 249
• 1. 요약서 ... 250
• 2. 최종 연구개발 목표 ... 251
• 3. 연구개발 내용 및 방법 ... 255
• 4. 최종 연구개발 결과 ... 264
• 5. 연구결과 고찰 및 결론 ... 266
• 6. 연구성과 및 활용방안 ... 267
• 7. 참고문헌 ... 272
• 제(1) 세부 과제 ... 274
• 1. 요약서 ... 275
• 2. 최종 연구개발 목표 ... 277
• 3. 연구개발 내용 및 방법 ... 278
• 4. 연구개발 결과 ... 281
• 5. 연구결과 고찰 및 결론 ... 347
• 제(2-2) 세부 과제 ... 348
• 1. 요약서 ... 349
• 2. 최종 연구개발 목표 ... 351
• 3. 연구개발 내용 및 방법 ... 357
• 4. 연구개발 결과 ... 366
• 5. 연구결과 고찰 및 결론 ... 413
• 제(2-3) 세부 과제 ... 414
• 1. 요약서 ... 415
• 2. 최종 연구개발 목표 ... 416
• 3. 연구개발 내용 및 방법 ... 424
• 4. 연구개발 결과 ... 430
• 5. 연구결과 고찰 및 결론 ... 461
• 6. 참고문헌 ... 462
• 제(3) 중단위 과제 ... 464
• 1. 요약서 ... 465
• 2. 최종 연구개발 목표 ... 466
• 3. 연구개발 내용 및 방법 ... 467
• 4. 최종 연구개발 결과 ... 468
• 5. 연구결과 고찰 및 결론 ... 473
• 6. 연구성과 및 활용방안 ... 474
• 제(3-1) 세부 과제 ... 476
• 1. 요약서 ... 477
• 2. 최종 연구개발 목표 ... 478
• 3. 연구개발 내용 및 방법 ... 479
• 4. 최종 연구개발 결과 ... 480
• 5. 연구결과 고찰 및 결론 ... 485
• 끝페이지 ... 497