초록 ▼

□ 연구개요
TRAIL 항암제는 임상적용시 정상세포에는 독성이 미미하고, 암특이적으로 효과를 보여 비교적 안전하고, 유망한 표적항암제로 각광받아 왔다. 그러나 다수의 암에서 TRAIL 내성이 보고되고 있어서 이러한 내성극복을 위한 연구가 필요한 실정이다. 본 연구에서는 TRAIL 내성 극복 및 암 특이적인 치료기술 개발을 위해 신규 항세포사멸인자로 여겨지는 hepatocystin의 TRAIL 항암제 내성 기전을 규명하고, 치료후보 타겟으로서의 유용성을 조사함으로써 TRAIL 항암제 내성을 극복할 수 있는 원천기술개발에 목표를

□ 연구개요
TRAIL 항암제는 임상적용시 정상세포에는 독성이 미미하고, 암특이적으로 효과를 보여 비교적 안전하고, 유망한 표적항암제로 각광받아 왔다. 그러나 다수의 암에서 TRAIL 내성이 보고되고 있어서 이러한 내성극복을 위한 연구가 필요한 실정이다. 본 연구에서는 TRAIL 내성 극복 및 암 특이적인 치료기술 개발을 위해 신규 항세포사멸인자로 여겨지는 hepatocystin의 TRAIL 항암제 내성 기전을 규명하고, 치료후보 타겟으로서의 유용성을 조사함으로써 TRAIL 항암제 내성을 극복할 수 있는 원천기술개발에 목표를 두고, 나아가 신규한 항암제 개발의 기반마련을 하고자 한다. 연구전략으로써 Hepatocystin이 주로 소포체에 존재함에 근거해서 소포체 스트레스 반응에서 이 단백질의 기능을 우선 연구하고, TRAIL 내성 기전연구를 연결해서 규명하였다.

□ 연구 목표대비 연구결과
1) 소포체스트레스 반응에서 Hepatocystin의 기능연구
: 다양한 암조직에서 Hepatocystin의 발현양상을 조사하였고, 소포체스트레스 반응의 조절자의 활성변화를 직접 조사하였고, 하위조절유전자들의 변화 및 종양성장촉진인자들의 발현변화를 조사하였다. 또한 암세포의 소포체 스트레스매개 세포사멸에 대한 억제효과를 조사함으로써 Hepatocystin이 소포체스트레스 반응조건에서 IRE1 alpha와 결합하고, PERK 및 ATF6 pathway의 활성에 영향없이 IRE1 alpha pathway 활성을 특이적으로 증폭함으로써 암세포가 스트레스 환경에서 생존하는 증거를 제시하였다.
2) TRAIL 항암제 내성에서 Hepatocystin의 기능연구
: TRAIL 항암제 내성을 조절하는 세포사멸조절인자들의 발현조절기전을 새로이 밝혔고, acquired TRAIL resistance와 Hepatocystin의 발현증가가 중요함을 규명하였다. 특히 ERK1/2 MAPK 활성조절에 의한 Caspase 8 발현감소 및 MCL1 발현증가가 Hepatocystin에 의한 TRAIL 내성 초래 원인임을 밝힐 수 있었다. 이 결과는 후속과제인 EGFR family (EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4) 발현조절에서 Hepatocystin의 기능 연구와 연결될 수 있을 것이다. 즉, Hepatocystin/EGFR/ERK/Caspase 8 and MCL1 조절경로를 규명함으로써 TRAIL 및 EGFR 약제내성을 복합적으로 설명할 수 있게 되었다.

□ 연구개발결과의 중요성
본 연구에서는 TRAIL 항암제 내성 기전 (acquired and intrinsic TRAIL resistance)을 규명하였고, Hepatocystin의 세포내 주 분포 기관인 소포체에서의 기능을 조사하였다. 소포체스트레스에 대한 암세포의 생존기전에 대한 연구결과는 TRAIL 항암제에 대한 암세포들의 생존전략 연구를 보다 다각적으로 접근할 수 있게 할 것이다. TRAIL 내성과 관련된 기전연구에서 Hepatocystin의 중요성에 대한 사실과 세포사멸조절인자들 중에서 Caspase 8 및 MCL1과 같은 대표적인 세포사멸조절인자들의 발현조절 기전을 규명할 수 있었다. 본 연구를 통해서 도출된 Hepatocystin의 세포사멸조절 기전들은 TRAIL 항암제 내성에 국한되지 않고, 다양한 암 치료제에 대한 내성 연구로 연구분야를 넓힐 수 있게 할 것이고, 소포체스트레스반응 조절기전은 암 뿐만 아니라 염증매개 질병 및 다양한 만성질환들에서 주요한 세포생물학적 기전으로써 다양한 질병모델들의 분자기전연구에 대한 실마리를 제공할 것이다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 3
• 가. 소포체스트레스 반응에서 Hepatocystin/PRKCSH의 기능 연구 ... 3
• 나. TRAIL 항암제 내성에서 Hepatocystin의 기능연구 ... 4
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 7
• 4. 참고문헌 ... 8
• 5. 연구성과 ... 9
• 끝페이지 ... 10