초록 ▼

□ 연구개요
희귀·난치성 유전질환 중 하나인 진행성 골화성 섬유이형성증 (Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, FOP)은 유아기 때부터 전신 근육이 뼈로 변화하는 질병임. 2006년 해외 연구진에 의해 진행성 골화성 섬유이형성증의 원인 유전자 1종 (ACVR1)의 변이가 밝혀졌으나 발병원인을 규명할만한 분자기전의 연구가 매우 부족하여 해당 질환의 치료제나 진단마커 등의 연구개발은 전무한 상황임. 본 연구진은 이미 알려진 유전자 변이에 의해 설명되지 않는 진행성 골화성 섬유이형성증 한국인 환자케이

□ 연구개요
희귀·난치성 유전질환 중 하나인 진행성 골화성 섬유이형성증 (Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, FOP)은 유아기 때부터 전신 근육이 뼈로 변화하는 질병임. 2006년 해외 연구진에 의해 진행성 골화성 섬유이형성증의 원인 유전자 1종 (ACVR1)의 변이가 밝혀졌으나 발병원인을 규명할만한 분자기전의 연구가 매우 부족하여 해당 질환의 치료제나 진단마커 등의 연구개발은 전무한 상황임. 본 연구진은 이미 알려진 유전자 변이에 의해 설명되지 않는 진행성 골화성 섬유이형성증 한국인 환자케이스를 세계 최초로 발견하였으며 환자의 유전체 서열 검색을 비롯한 다양한 연구를 통하여 신규 유전자를 동정하였음. 새로운 유전자 변이에 의해 유발되는 질병의 생물학적 기작을 밝힘으로써 진행성 골화성 섬유이형성증을 치료할 수 있는 치료제 개발의 초석을 마련하고자 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
▷ 1차년도: FOP 발병원인의 새로운 유전자 변이 발굴 및 탐색을 위해 국내 FOP 환자로부터 신규 유전자 변이를 발굴하여 직계가족 포함 유전자 염기서열 분석을 통해 heterozygous de novo missense 변이임을 밝혔으며, HEK293T 세포주를 이용한 BMPR2 유전자 변이 조절 신호기작 분석을 위해 신규 유전자에 의해 조절되는 하위단백질 Smad와 타겟단백질 ID1, ID3의 발현을 확인하여 돌연변이에 의한 발병기전을 검증함.
▷ 2차년도: 골세포분화가능 세포주를 이용하여 신규 유전자 변이 유발 FOP 발병기전 연구를 위해 골분화 연구에 있어 체계적으로 구축되어있는 C2C12와 C3H10T1/2 세포주를 이용하여 신규 유전자 변이에 의해 골분화가 증가됨을 Alkaline phosphatase (ALP), Alizarin Red S, Alcian blue 염색기법을 통해 확인하였음. 또한, 환자로부터 공여받은 피부조직으로부터 세포주를 구축하여 BMP/Smad 신호기전의 과활성화와 함께 ALP, RUNX2, osteocalcin 등의 단백질 발현이 강하게 증가함을 확인함. 이러한 결과는 CRISPR-Cas9 유전자 가위를 이용한 유전자 교정을 통해 신규 유전자 변이에 의한 FOP 발병기전을 재검증하였음.
▷ 3~4차년도: 마우스모델을 이용한 병원성 검증과 신호경로 타켓 억제제를 이용한 저해기능 연구를 위해 신규 유전자 변이를 갖는 형질전환마우스를 제작하였고, Type 1 수용체 siRNA와 BMP/TGFβ 신호 특이적 inhibitor를 처리하여 골형성 억제 현상을 확인함으로써 진단 및 치료제 개발에 적용하여 신약개발 가능성을 제시함.

□ 연구개발결과의 중요성
새로운 유전자 변이에 의한 진행성 골화성 섬유이형성증 발병을 세계 최초로 밝힘으로써 신규성의 의미가 있으며, 이는 희귀질환 연구에 있어 국제적으로 연구의 우위를 선점할 수 있게 함. 또한, 환자유래 세포주 및 동물모델을 구축함으로써 유전자 변이에 의해 유발되는 알려지지 않았던 골형성 신호전달기작을 규명할 수 있었고, 이는 FOP의 진단마커와 특이적 치료제 개발까지 도모할 수 있게 함. 특히, 희귀질환에서 발굴한 골형성 관련 유전자 연구를 통하여 골 및 근육분화 과정을 통합적으로 이해하여 다양한 근골격계 질환에 대한 신개념 치료방법을 제시하는 계기가 되었음.

(출처 : 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 3
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 가. 연구의 개요 ... 5
• 나. 연구개발의 최종목표 ... 5
• 다. 연차별 연구의 목표 및 내용 ... 6
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 7
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 9
• 가. 세계 최초의 새로운 FOP 원인 유전자 발굴 ... 9
• 나. 국내 유일 FOP 환자 조직 샘플을 이용한 연구 ... 9
• 다. 골질환 발병기전 연구로의 확장 ... 9
• 4. 참고문헌 ... 10
• 5. 연구성과 ... 10
• 끝페이지 ... 10