초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
본 연구진은 간암조직 내에서 3D 종양-기질간 상호작용을 최대한 구현하는 3차원 암조직 모델을 활용하여, 1) 종양 억제기능을 가진 대사 조절 인자를 발굴하고 및 간암환자 유래물을 이용하여 임상적 유의성을 규명함으로써 간암 특이적 신약발굴을 위한 타겟을 확보하고, 2) 이를 활용한 저분자화합물 라이브러리의 HTS/HCS 스크리닝을 수행함으로써 간암 치료의 효율성을 증진시킬 수 있는 혁신적 후보 물질을 도출하며, 3) 도출된 후보 물질의 활성과 그 MoA(mode-of-action)을 검증하고 항암활성

□ 연구의 목적 및 내용
본 연구진은 간암조직 내에서 3D 종양-기질간 상호작용을 최대한 구현하는 3차원 암조직 모델을 활용하여, 1) 종양 억제기능을 가진 대사 조절 인자를 발굴하고 및 간암환자 유래물을 이용하여 임상적 유의성을 규명함으로써 간암 특이적 신약발굴을 위한 타겟을 확보하고, 2) 이를 활용한 저분자화합물 라이브러리의 HTS/HCS 스크리닝을 수행함으로써 간암 치료의 효율성을 증진시킬 수 있는 혁신적 후보 물질을 도출하며, 3) 도출된 후보 물질의 활성과 그 MoA(mode-of-action)을 검증하고 항암활성 기전을 규명함으로써 새로운 항암 치료의 개념과 대사 조절제 개발을 목적으로 함.

□ 연구개발성과
￭ 한국인 간암 환자 유래물을 이용한 3차원 다세포성 종양 구상체 모델 구축을 성공함으로써 간암 환자 맞춤형 치료제 제안 플랫폼 구축함.
￭ 한국인 간암 환자유래 다세포성 구상체를 기반으로 한 proteomics연구를 통하여 간암 특이 대사 주요 경로 발굴 및 새로운 타겟 (ASS1, GRP78, SORD)을 발굴하였으며, TCGA의 임상 결과 및 한국인 간암환자 조직 분석을 기반으로 타겟의 임상학적 의의를 분석하였음.
￭ ASS1 및 SORD의 항암 기전을 규명 및 GRP78이 간암의 유전적 불안정성에 미치는 영향을 신규 기전을 규명함.
￭ 각 타겟을 기반으로 한 타겟 맞춤형 약물 스크리닝 플랫폼을 구축함 : 1) ASS1 promoter 기반 스크리닝 플랫폼, 2) GRP78 억제제 개발 플랫폼, 3) hSORD 재조합 단백질 합성
￭ 구축된 약물 스크리닝 플랫폼 기반 대용량 약물 탐색을 수행하고, 발굴된 유효 화합물의 효능을 mouse models 과 환자 구상체 모델에서 검증함.
▶ 본 연구 결과는 간암 환자유래 다세포성 구상체의 활용이라는 새로운 접근으로 기존에 알려져 있지 않은 새로운 간암치료제의 신규 타겟을 발굴하였을 뿐만 아니라, 새로운 기전의 간암 치료제를 제안하였음. 이를 바탕으로 5개의 특허 출원을 창출하였으며, 다수의 국제 논문을 개제하였음. 또한 본 1단계 연구결과에서 도출된 특허를 기술 이전함.

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
￭ In vivo와 in vitro에서 약물 효능의 불일치를 극복할 수 있는 새로운 형태의 약물 스크리닝 플랫폼을 제시하였으며, 이는 간암을 포함한 다양한 고형 암종에 확대 적용 가능할 것으로 기대됨.
￭ 환자샘플을 이용한 3차원 종양 미세환경 플랫폼 구축은 간암 환자 맞춤형 치료 전략 구축에 적용 가능할 것으로 기대되며, 이는 암환자의 불필요한 약물 노출을 최소화하는 효과를 가져 올 것임.
￭ 종양 구상체 모델을 활용하여 간암치료를 위한 새로운 작용점(target)을 발굴하였으므로, 신규 기전의 혁신 신약을 개발 할 수 있을 것으로 기대됨.
￭ 간암환자 유래물 구상체를 이용하여 환자 예후 진단을 위한 바이오 마커를 발굴함으로써 종양에 대한 예후 진단이 혈액 샘플로 가능하게 되었으며, 이는 추후 진단 키트로 개발 가능할 것으로 기대됨.

(출처 : 요약문 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• 목차 ... 5
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 가. 간암 질환의 개요 ... 6
• 나. 간암 치료제 개발 현황 ... 7
• 다. “한국형 간암 3차원 종양 환경” 특이 대사 조절을 통한 항암치료제 개발 전략 ... 8
• 2. 연구수행내용 및 성과 ... 9
• 가. 한국인 간암 특이적인 대사 조절 인자를 발굴 ... 9
• 나. 발굴된 간암 특이적 대사 인자의 기능 연구 ... 12
• 다. 발굴된 간암 특이적 대사 인자 기반의 대용량 스크리닝 플랫폼 제시 및 유효 물질 도출 ... 17
• 라. 후보약물의 in vitro 및 in vivo 효능 검증 ... 23
• 3. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 27
• 가. 목표 ... 27
• 나. 목표 달성여부 ... 27
• 다. 목표 미달성 시 원인(사유) 및 차후대책(후속연구의 필요성등) ... 29
• 4. 연구개발성과의 활용 계획 등 ... 29
• 붙임. 참고문헌 ... 30
• 끝페이지 ... 30