초록 ▼

□ 연구개요
급성폐손상으로 인해 증가된 사멸세포로 인해 폐포상피세포의 과도한 염증완화, 세포증식 활성화 시켜 조직손상 방어기전을 유도한다는 가설로 폐포상피 세포의 항상성 유지 및 폐손상억제를 위한 Gas6의 효과를 규명하고, LXR의 역할을 규명하고자 하였으며 LXR의 타겟인 AIM(apoptosis inhibitor of macrophage)이 폐포상피 세포에서의 효과보다 대식세포에서의 효과가 크며, 그 역할 규명이 많이 이루어지지 않았음을 착안하여 대식세포에서의 AIM의 기능을 규명함. 또한, AIM을 증가시킬 수 있는 생

□ 연구개요
급성폐손상으로 인해 증가된 사멸세포로 인해 폐포상피세포의 과도한 염증완화, 세포증식 활성화 시켜 조직손상 방어기전을 유도한다는 가설로 폐포상피 세포의 항상성 유지 및 폐손상억제를 위한 Gas6의 효과를 규명하고, LXR의 역할을 규명하고자 하였으며 LXR의 타겟인 AIM(apoptosis inhibitor of macrophage)이 폐포상피 세포에서의 효과보다 대식세포에서의 효과가 크며, 그 역할 규명이 많이 이루어지지 않았음을 착안하여 대식세포에서의 AIM의 기능을 규명함. 또한, AIM을 증가시킬 수 있는 생리적인 자극제는 밝혀지지 않았는데, AIM의 발현을 증가시키는 IL-10을 새롭게 발굴하였으며, IL-10에 의해 증가하는 AIM의 기능을 대식세포에서 규명함.

□ 연구 목표대비 연구결과
폐포상피세포에서 Gas6에 의한 폐포상피세포의 조직손상 방어기전 연구
폐포 상피 세포주와 일차 배양 폐포 상피세포에서 Gas6에 의한 LXR의 발현, 활성도 및 AIM의 Gas6에 의한 증가는 보였으나 그 효과가 미비하였음. 정상마우스에 급성 폐손상을 유도하였을 경우 LXR과 AIM의 발현이 증가하였으며, 항염증 사이토카인인 TGF-b와 IL-10의 발현이 증가하였으나 MerTK가 소실된 마우스에서는 LXR의 타겟인 AIM의 발현 감소되며, 항염증 사이토카인도 정상마우스에 비해 감소되는 효과를 보이면서 MerTK가 LXR-AIM의 상위단계에서 항염증 치유기전에 관여하는 결과를 보임. 연구목표대비 실험은 완료하였으나 결과의 효과가 미비하여 연구 범위의 재설정이 필요하였으며, 대식세포에서의 효과를 추가로 검증함.
대식세포에서 IL-10-STAT3에 의해 증가하는 AIM의 inflammasome 억제효과
GEO profile을 통해 human에서 IL-10에 의해 AIM의 발현이 증가하는 것을 착안, IL-10에 의해 AIM의 발현이 증가하며 IL-10에 의한 AIM의 발현증가는 STAT3가 매개하는 것을 STAT3의 발현억제 및 억제제를 통하여 확인하였음. 실제로 AIM 프로모터에 STAT3의 결합 부위 (-6814/-6805, -2436/-2427)를 ChIP assay를 통하여 결정하고 프로모터 활성도를 측정하여 확인함. IL-10에 의해 증가하는 AIM의 발현 증가는 IL-1beta의 분비를 조절하는 것을 발견하고 recombinant AIM의 anti-inflammasome 효과를 검증하였음. AIM이 어떻게 inflammasome을 억제하는지 확인해 본 결과 inflammasome을 complex가 ,AIM에 의해 억제되는 효과를 ASC speck formation을 통해 확인하였으며, Inflammasome을 유도하였을 때 IL-10에 의해 감소되는 inflammasome, ASC speck formation이 AIM유전자가 소실된 마우스에서는 감소되지 않는 현상을 확인하면서, IL-10에 의해 증가하는 AIM이 anti-infalmmasome효과를 가지는 것을 새롭게 규명함.
연구목표 대비 실험이 모두 완료되었으며, in vitro 실험이 모두 완료되어 상당히 많은 부분에 진척을 보여 특허출원을 완료하였음.

□ 연구개발결과의 중요성
급성폐손상시 대식세포에 의한 사멸세포의 염증완화, 치유인자의 증가로 조직손상 억제기전 규명은 사멸세포의 therapeutic effect를 극대화 시킬 수 있으며 실제로 Gas6가 급성폐손상 억제하는 효과를 제시할 수 있음.
AIM은 항염효과를 가지고 있어 면역질환의 치료제로서 기능이 충분히 있음을 제시할 수 있었으며 IL-10에 의해 염증질환의 예방 및 치료용 조성물의 개발에 중요한 인자라는 것을 제시하였음. AIM을 증가시키는 생리학적 상황, 즉 IL-10에 의한 AIM의 증가를 처음으로 밝혔으며, AIM이 항인플라마좀 효과가 있다는 새로운 기능을 제시하였음. AIM자체가 혈액속에 다량 존재하며 생체내에 존재하고 있는 물질인 점에서 치료의 접근이 더 용이할 것으로 생각됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구개발의 필요성 ... 4
• 2) 연구개발 최종목표 ... 4
• 3) 연구범위 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• 1) 대식세포에서 IL-10-STAT3에 의해 증가하는 AIM의 inflammasome억제효과 ... 6
• 2) 폐포 상피세포에서 Gas6에 의한 폐포상피세포의 조직손상 방어기전 연구 ... 11
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 12
• 4. 참고문헌 ... 12
• 5. 연구성과 ... 13
• 대표적 연구실적 ... 13
• 끝페이지 ... 18