초록 ▼

연구의 목적 및 내용
신규 노화 인자 발굴 및 노화 제어 연구를 통한 고령화 대응 ‘Reverse aging’ 노화과학 기술 개발
▪ 1단계 연구를 통해 성공적으로 구축한 노화과학통합지원 시스템을 기반으로, 1단계 1세부과제에서 노화에 따라 변화하는 후보 역(逆)노화 인자(혈액내 단백질)의 효능을 규명하며, 궁극적으로 이를 활용한 reverse aging 응용기술을 개발함
▪ 텔로미어 결합단백질인 TRF2의 인산화에 의한 텔로미어 구조 안정성 기작을 규명하여 암세포에서 특이적으로 텔로미어 손상을 유도하고 세포분열능력

연구의 목적 및 내용
신규 노화 인자 발굴 및 노화 제어 연구를 통한 고령화 대응 ‘Reverse aging’ 노화과학 기술 개발
▪ 1단계 연구를 통해 성공적으로 구축한 노화과학통합지원 시스템을 기반으로, 1단계 1세부과제에서 노화에 따라 변화하는 후보 역(逆)노화 인자(혈액내 단백질)의 효능을 규명하며, 궁극적으로 이를 활용한 reverse aging 응용기술을 개발함
▪ 텔로미어 결합단백질인 TRF2의 인산화에 의한 텔로미어 구조 안정성 기작을 규명하여 암세포에서 특이적으로 텔로미어 손상을 유도하고 세포분열능력 제어 기술을 개발한다. Tankyrase 1에 의하여 일어나는 NOL1의 poly(ADP-rybosyl)ation의 기능 연구를 통하여 새로운 세포주기 조절기작을 규명하고 RNA 결합단백질인 HuR와 텔로미어 결합단백질인 TIN2의 발현조절에 의한 세포노화 촉진 기작 규명을 통하여 암세포에서 세포노화를 유도하는 새로운 항암전략을 개발한다.
▪ 당대사를 조절하여 SIRT1 활성화를 야기함으로써 미토콘드리아 질 향상에 관여하는 autophagy와 미토콘드리아 생성 기전을 세포 및 분자적 방법으로 조사하고 노화세포에서 미토콘드리아 질 저하 원인을 규명하며 동물모델에서 미토콘드리아 질 향상을 구현하고 이를 이용해 세포건강에 대한 새로운 패러다임을 제시하고 역노화 제어기술을 개발한다.
▪ 피부 광노화에서 SIRT1의 역할을 규명하고 신규 SIRT1 activator를 발굴하여 피부 광노화 제어 효능 및 작용 기전을 규명하며 3D 인공피부에서 UVB를 조사하고 피부노화 억제 후보물질인 MHY2008을 처리하여 피부노화억제 기전을 규명하고 조직병리학적 소견을 확인한다.
▪ 장내 미생물이 숙주의 노화과정에 영향을 미치는 기전을 규명하고, 이를 활용하여 건강노화 증진 및 노화 제어 기술을 개발함
- 장내 미생물/숙주 노화 모델 시스템 개발 및 이를 활용한 장내 미생물이 개체 노화에 미치는 분자 기전 연구
- 노화 동물모델을 활용한 한국인 특이적 활성균의 효과 검증 및 분자적 기전 연구
- 한국인 특이적 활성균 (probiotics) 발굴 및 엔지니어링을 통한 효과 개선
- 유전적 엔지니어링을 활용한 후보 활성균 효과 극대화 연구

연구개발성과
▪ 세포 노화 유사모델에서 역노화 인자 효능 규명
- 근육세포, 골세포, 신경세포 및 면역세포를 활용하여 노화 유사 환경을 구축하고, 후보 역노화 인자를 주입한 뒤, 노화제어 효능을 검증함
- 역노화 인자 작용 메커니즘 규명 연구
▪ 자연노화마우스를 이용한 개체수준에서의 효능 검증
- 18개월령 이상의 노화마우스에 역노화 인자 주입 후, 인지/행동(short/long term memory), 근육재생능, 면역노쇠 등 노화에 따라 감소되는 기관 퇴행이 지연되는지 효능을 개체수준에서 검증
▪ 후보 역노화 인자를 동물세포에서 대량 생산
- 효능이 검증된 역노화 인자를 동물세포(293E, CHO 등)에서 대량생산 및 정제하여, 마우스 모델에서 건강수명 연장되는지 검증
- 마우스의 수명이 2~3년 사이로 건강수명 연장 연구 수행연구는 과제종료시까지 연구결과를 얻지 못하나, 과제 종료후에도 추적 관찰을 통해 혈액내 역노화 인자의 효과를 검증할 것임
▪ 노화과학통합지원시스템 고도화
▪ 텔로미어 결합단백질인 TRF2의 GAR 도메인에 Aurora kinase A에 의한 인산화가 텔로미어 구조 안정성에 필수적이라는 텔로미어 구조 유지에 대한 새로운 메카니즘을 밝혔다. Cyclin D1 유전자의 전사인자로 작용하는 NOL1이 tankyrase 1에 의하여 poly(ADP-rybosyl)ation되고 NOL1 단백질의 안정성이 조절된다는 사실을 발견하여 암세포의 세포주기를 제어할 수 있는 새로운 조절기작을 규명하였다. RNA 결합단백질인 HuR와 텔로미어 결합단백질인 TIN2의 발현조절에 의하여 미토콘드리아에서 ROS의 생성이 증가하여 세포노화를 촉진시키는 기작을 규명하여 암세포에서 세포노화를 유도할 수 있는 제어 기술 개발에 활용한다.
▪ 당결핍 상황에서 미토콘드리아 ATP 생성의 증가는 SIRT1의 활성화에 의한 미토콘드리아 생성의 증가에 기인된다는 사실을 확인하였다. 그러나 당결핍 상황에서 autophagy flux block과 미토콘드리아 elongation 때문에 SIRT1에 의한 mitophagy는 발생하지 못하여 질이 낮은 미토콘드리아의 축적을 확인하였다. 당결핍 상황에서 lysosomal acidity의 감소로 autophagy flux block이 발생하였고 이는 ATM의 작용을 억제하여 lysosomal proton pump를 활성화하여 개선할수 있음을 확인하였다.
▪ 피부 광노화에서 SIRT1의 기능을 규명하고 신규 SIRT1 activator인 MHY2008을 발굴하였다. 피부 섬유아세포와 인공피부세포에서 MHY2008의 피부 광노화기전과 개체 노화 제어 기전을 규명함으로써 노화제어 화장품 및 신약 개발을 위한 기초연구에 중요한 자료로 활용한다.
▪ 노화연구동물의 수명 연장 장내세균 발굴
▪ 장내세균에 의한 숙주의 수명 연장 인자 발굴
▪ 한국인 장내활성균 동정 및 실용화를 위한 기술이전

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
▪ 노화에 따라 변화하는 혈액내 단백질의 효능을 다양한 세포 노화유사 환경 및 마우스 모델에서 검증하여 성공적으로 reverse aging 인자를 개발하면, 고령화에 따른 다양한 노인성 질환의 발병율을 낮출 수 있을 것으로 기대하며, 더불어 국가 의료비 절감도 예상됨
▪ 국민 건강 수준 향상을 통한 국민 생산 활동 증가를 통해 국가 경제에 이바지하고, 의료·고령친화 분야의 우수 핵심 기술확보를 통한 항노화 신시장 창출이 가능해짐
▪ Aurora kinase A에 의한 TRF2 인산화 기능 및 tankyrase 1에 의한 NOL1의 poly(ADP-rybosyl)ation 기능을 규명하고 RNA 결합단백질인 HuR에 의하여 텔로미어 결합단백질인 TIN2의 발현조절이 조절되어 미토콘드리아에서 ROS 생성이 증가하는 기작을 규명하여 노화 및 암세포에 적용함으로써 새로운 생명현상을 규명하는 과학기술적인 파급효과 뿐 아니라 노화관련 난치병의 새로운 진단 및 치료법의 개발이라는 사회경제적 파급효과를 달성한다.
▪ Mitophagy 활성 기작 규명을 통하여 세포의 건강한 대사활동을 제시하는 가이드라인을 제공하고 신체노화과정에서 lipofuscin의 생성기전 이해를 도모하여 이를 제어하는 방법을 제시한다.
▪ SIRT1 activator 화합물인 MHY2008을 pharmacophore에 기반한 신규 화합물을 합성하고 효능 및 작용기전을 규명함으로써 노화제어 화장품 및 신약개발 체계를 구축하고 고부가가치 산업화를 통해 경제 활성화에 기여한다.
▪ 장내세균과 숙주의 상호작용연구는 전 세계적으로 태동기에 있기 때문에 새로운 모델 동물과 모델 장내 미생물을 활용한 분자생물학적 기전연구는 향후 “reverse aging 균주” 개발에 필수적이며, 이를 이용한 인간의 장내세균총을 엔지니어링하는 원천기술 확보는 경제적, 사회적 효과 창출에 기여할 것임.
▪ 본과제의 성공적인 수행을 통해서 건강수명 연장을 비롯한 대표적 노인성 질환 (비만, 당뇨, 면역, 암 등)을 안정적으로 제어할 수 있는 새로운 기술 개발 등이 기대됨.

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose & Contents
development of reverse aging technologies by i) studying the mechanisms of aging signaling pathways, ii) finding reverse aging factors in blood and its mechanisms, iii) discovering pro-longevity gut microbes. development of the systematic supporting system for aging researches

Purpose & Contents
development of reverse aging technologies by i) studying the mechanisms of aging signaling pathways, ii) finding reverse aging factors in blood and its mechanisms, iii) discovering pro-longevity gut microbes. development of the systematic supporting system for aging researches in Korea.

Results
▪ hTERT and NOL1 function as a molecular switch to regulate transcription of cyclin D1 prompote, and overexpression of NOL1 stimulates the ability of cell division in aged human cells. These results suggest that NOL1 represents a potential route which controls the aging process.
▪ Recognizing the importance of autolysis and mitochondria fragmentation for mitophagy activation and the possibility of motility augmentation of model animals by nicotinamide-mediated mitochondria quality enhancement.
▪ A novel sirt1 activatior MHY2008 upregulates sirt1 gene expression leading to sirt1 activation, thus inhibiting cellular senescence and oxidative stress. MHY2008 will be developed as a cosmetic medicine which can control the aging process.
▪ Through two different peptide separation/fractionation strategy to avoid any method bias and also to maximize the total number as well as the increased number of abundant proteins, 2217 proteins were identified from young mouse plasma and 2244 proteins were identified from old mouse plasma.
▪ Finally, a total of 3280 proteins were identified from mouse plasma proteins from the entire data analysis.
▪ Immunoassay results validating the proteins are in agreement with our MS-based discoveries.
▪ This study identifies a list of proteins from mouse plasma sample as potential biomarker candidates to predict the onset and severity of different diseases ahead of developing symptoms and to monitor disease progression and pathophysiology of age-related diseases.
▪ Establishment of genomic and proteomic database for age-related degeneration of musculoskeletal system
▪ Determination of molecular mechanisms of age related musculoskeletal degeneration
▪ Development of portal system(beta version) supporting for aging researches

Expected Contribution
▪ Reverse aging activity of NOLI would provide a basis for development of the potential anti-aging strategy for aging-related diseases.
▪ MHY2008 could have potential as active compound for aging intervention.
▪ novel reverse aging related proteins would improve the health span of elderly people which ultimately would contribute to alleviate the burden on national health care contribution every year.
▪ Successful completion of this project will lead to the development of R&D portal system supporting domestic aging researches. This system will play a crucial role to form a social network between aging researchers, resulting in the great outcome of aging intervention researches
▪ Genomic and proteomic DBs are essential to identify new molecular targets in aging related diseases for the discovery of therapeutics of practical value.

(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 6
• 목차 ... 7
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 8
• 가. 연구개발의 목적 ... 8
• 나. 연구개발의 필요성 및 배경 ... 9
• 다. 연구개발범위 ... 15
• 라. 국내외 기술개발 현황 ... 19
• 2. 연구수행내용 및 성과 ... 24
• 3. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 135
• 가. 연구개발의 최종목표 ... 135
• 나. 목표 달성 여부 ... 135
• 다. 연차별 연구개발 목표 및 내용 ... 138
• 라. 연차별 연구개발 목표 및 내용 ... 138
• 마. 계획대비 달성도 ... 142
• 바. 연구목표의 가중치 ... 146
• 사. 목표 미달성 시 원인 및 차후대책 ... 147
• 4. 연구개발성과의 활용 계획 ... 147
• 가. 연구개발성과의 활용 분야 및 방안 ... 147
• 붙임. 참고문헌 ... 149
• 끝페이지 ... 155